JAK抑制剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种JAK抑制剂化合物及其用途。具体地，本发明专利技术公开了固体形式的式(I)化合物、或其同位素标记化合物、光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。本发明专利技术还涉及固体形式的所述化合物在医学方面的应用。式的所述化合物在医学方面的应用。式的所述化合物在医学方面的应用。式的所述化合物在医学方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
JAK抑制剂化合物及其用途


[0001]本专利技术提供了一种具有药学活性的新颖化合物，所述化合物可用于抑制Janus激酶(JAK)。本专利技术还涉及包含所述化合物的组合物，以及所述化合物和所述组合物在医药领域的用途。

技术介绍

[0002]蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基磷酸化的酶家族，并广义地分类为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶。由于突变、过度表达或不适当调节、调节异常或失调，以及生长因子或细胞因子的过度产生或产生不足所导致的不适当的激酶活性涉及许多疾病，其包括但不限于癌症、心血管疾病、变态反应、哮喘和其它呼吸疾病、自身免疫病、炎症疾病、骨病、代谢紊乱及神经病症和神经变性病症(例如阿尔茨海默病)。不适当的激酶活性触发多种生物细胞反应，所述生物细胞反应与涉及上述和相关疾病的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡和细胞运动性有关。因此，蛋白质激酶已成为一类重要的作为治疗性介入的靶点的酶。特别地，细胞蛋白质酪氨酸激酶的JAK家族在细胞因子信号转导中扮演重要的角色(Kisseleva等人,Gene,2002,285,1；Yamaoka等人,Genome Biology 2004,5,253)。
[0003]从20世纪90年代初首个JAK被发现以来，JAK抑制剂的开发走过了近30年的历程。JAK是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导子和转录激活子(signal transducer and activator of transcription；STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用。JAK/STAT信号通路参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体(tyrosine kinase associated receptor)、酪氨酸激酶JAK和信号转导子和转录激活子STAT。
[0004]许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素类(如IL-2～7，IL-9，IL-10，IL-15，IL-21等)、GM-CSF(粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH(生长激素)、EGF(表皮生长因子)、PRL(催乳素)、EPO(促红细胞生成素)、TPO(促血小板生成素)、PDGF(血小板衍生因子)以及干扰素类(包括IFN-α，IFN-β，IFN-γ等)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。
[0005]JAK是转导细胞因子信号从膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸激酶。如上所述，JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区，功能是编码激酶蛋白；JH2结构域是“假”激酶区，对JH1的活性起调节作用；JH3-JH7组成一个四合一结构域，调节JAK与受体的结合。
[0006]STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。目前已发现STAT家族的7个成员，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B及STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。
[0007]JAK-STAT信号通路功能广泛，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，目前与疾病及药物创新相关的研究大都集中于炎症性疾病及肿瘤性疾病。其中，炎症性疾病主要包括类风湿性关节炎、犬皮炎、银屑病、溃疡性结肠炎及克罗恩病；而肿瘤性疾病则主要涉及骨髓纤维化、真性红细胞增多症及原发性血小板增多症。另外，JAK分子自身的突变也会导致急性骨髓细胞性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、乳腺导管癌及非小细胞肺癌(NSCLC)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性粒细胞白血病(CML)等。此外，据报道JAK-STAT信号通路与新冠肺炎(Covid-19)中的细胞因子风暴密切相关。
[0008]JAK是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中，主要存在于骨髓细胞、胸腺细胞、NK细胞及活化的B淋巴细胞、T淋巴细胞中。研究表明：JAK2抑制剂适用于骨髓增殖性疾病(Santos等人,Blood,2010,115:1131；Barosi G.和Rosti V.,Curr.Opin.Hematol.,2009,16:129；Atallah E.和Versotvsek S.,2009 Exp.Rev.Anticancer Ther.9:663)，JAK3的抑制剂适用作免疫抑制剂(例如美国专利6,313,129；Borie等人,Curr.Opin.Investigational Drugs,2003,4:1297)。另外，JAK抑制剂被认为有望在新冠肺炎等重症肺炎的治疗中用于抑制炎症反应、降低细胞因子风暴风险从而降低死亡率(Wei Luo等人，Trends in Pharmacological Science，41(8)
·
June 2020,“Targeting JAK-STAT Signaling to Control Cytokine Release Syndrome in COVID-19”)。还有文献报道了JAK抑制剂对于瘙痒症的治疗有一定疗效(Landon K.Oetjen等人,Cell,171,P217
–
228,September 21,2017,“Sensory Neurons Co-opt Classical Immune Signaling Pathways to Mediate Chronic Itch”)。
[0009]目前，获得FDA、EMA批准的JAK抑制剂有Tofacitinib(托法替尼)、Ruxolitinib(鲁索利替尼)、Oclacitinib(奥拉替尼)等。处于临床中后期的JAK抑制剂有例如Filgotinib、Peficitinib等。
[0010]托法替尼，JAK3抑制剂，由本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物的固体形式，所述化合物是式(I)化合物、式(I)化合物的同位素标记化合物、式(I)化合物的光学异构体、式(I)化合物的几何异构体、式(I)化合物的互变异构体、式(I)化合物的异构体混合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、或这些化合物中任意一种的溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物的固体形式，其是晶体、无定形物或两者的混合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物的固体形式，其中所述化合物是式(I)化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物。4.根据权利要求3所述的化合物的固体形式，其中所述化合物是式(I)化合物的盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、粘酸盐、柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、或这些盐中任意一种的溶剂化物，优选是磷酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐或其中任意一种的溶剂化物。5.根据权利要求1所述的化合物的固体形式，其是以下晶型中的任意一种：1)式(I)化合物的磷酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自5.29
±
0.10
°
、7.47
±
0.10
°
、10.61
±
0.10
°
、19.16
±
0.10
°
和21.32
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自5.29
±
0.10
°
、7.47
±
0.10
°
、10.61
±
0.10
°
、15.94
±
0.10
°
、16.77
±
0.10
°
、18.68
±
0.10
°
、19.16
±
0.10
°
、21.32
±
0.10
°
及25.36
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；2)式(I)化合物的马来酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自4.55
±
0.10
°
、8.78
±
0.10
°
、12.69
±
0.10
°
、13.96
±
0.10
°
、16.62
±
0.10
°
、17.61
±
0.10
°
、18.32
±
0.10
°
、25.39
±
0.10
°
、26.53
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自4.55
±
0.10
°
、8.78
±
0.10
°
、12.69
±
0.10
°
、13.74
±
0.10
°
、13.96
±
0.10
°
、16.62
±
0.10
°
、17.61
±
0.10
°
、18.32
±
0.10
°
、21.72
±
0.10
°
、25.39
±
0.10
°
、26.53
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；3)式(I)化合物的甲磺酸盐晶型B，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自5.91
±
0.10
°
、9.22
±
0.10
°
、15.83
±
0.10
°
、17.73
±
0.10
°
、19.02
±
0.10
°
、25.01
±
0.10
°
、衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自5.91
±
0.10
°
、9.22
±
0.10
°
、15.83
±
0.10
°
、17.73
±
0.10
°
、19.02
±
0.10
°
、20.61
±
0.10
°
、21.36
±
0.10
°
、23.18
±
0.10
°
、25.01
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；4)式(I)化合物的盐酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自8.05
±
0.10
°
、
17.11
±
0.10
°
、18.02
±
0.10
°
、20.84
±
0.10
°
、21.09
±
0.10
°
、22.77
±
0.10
°
、23.14
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自8.05
±
0.10
°
、15.04
±
0.10
°
、17.11
±
0.10
°
、18.02
±
0.10
°
、20.44
±
0.10
°
、20.84
±
0.10
°
、21.09
±
0.10
°
、22.07
±
0.10
°
、22.77
±
0.10
°
、23.14
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；5)式(I)化合物的酒石酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自7.90
±
0.10
°
、8.69
±
0.10
°
、13.12
±
0.10
°
、13.43
±
0.10
°
、18.11
±
0.10
°
、21.28
±
0.10
°
、22.90
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自7.90
±
0.10
°
、8.69
±
0.10
°
、13.12
±
0.10
°
、13.43
±
0.10
°
、15.08
±
0.10
°
、17.17
±
0.10
°
、17.44
±
0.10
°
、18.11
±
0.10
°
、19.40
±
0.10
°
、20.74
±
0.10
°
、21.28
±
0.10
°
、22.90
±
0.10
°
、24.15
±
0.10
°
、24.95
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；6)式(I)化合物的富马酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自4.96
±
0.10
°
、7.66
±
0.10
°
、10.21
±
0.10
°
、11.06
±
0.10
°
、14.74
±
0.10
°
、16.11
±
0.10
°
、22.87
±
0.10
°
、25.10
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自4.96
±
0.10
°
、7.66
±
0.10
°
、10.21
±
0.10
°
、11.06
±
0.10
°
、12.44
±
0.10
°
、14.74
±
0.10
°
、16.11
±
0.10
°
、19.25
±
0.10
°
、22.87
±
0.10
°
、23.54
±
0.10
°
、24.27
±
0.10
°
、25.10
±
0.10
°
、25.37
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；7)式(I)化合物的粘酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自4.98
±
0.10
°
、10.22
±
0.10
°
、11.07
±
0.10
°
、14.75
±
0.10
°
、14.94
±
0.10
°
、16.13
±
0.10
°
、19.65
±
0.10
°
、30.79
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自4.98
±
0.10
°
、7.69
±
0.10
°
、10.22
±
0.10
°
、11.07
±
0.10
°
、14.75
±
0.10
°
、14.94
±
0.10
°
、16.13
±
0.10
°
、19.65
±
0.10
°
、21.51
±
0.10
°
、22.92
±
0.10
°
、30.79
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；8)式(I)化合物的柠檬酸盐晶型A，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自4.85
±
0.10
°
、6.42
±
0.10
°
、14.63
±
0.10
°
、17.12
±
0.10
°
、20.75
±
0.10
°
、25.34
±
0.10
°
、衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自4.85
±
0.10
°
、6.42
±
0.10
°
、7.64
±
0.10
°
、14.63
±
0.10
°
、15.40
±
0.10
°
、17.12
±
0.10
°
、18.12
±
0.10
°
、18.84
±
0.10
°
、19.37
±
0.10
°
、20.75
±
0.10
°
、25.34
±
0.10
°
、衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰；9)式(I)化合物的柠檬酸盐晶型B，其粉末X-射线衍射图谱(XRPD)具有选自4.96
±
0.10
°
、7.67
±
0.10
°
、10.20
±
0.10
°
、11.04
±
0.10
°
、14.73
±
0.10
°
、19.23
±
0.10
°
、22.86
±
0.10
°
、23.54
±
0.10
°
、24.28
±
0.10
°
、25.08
±
0.10
°
衍射角(2θ)处的一个或多个特征峰，优选地具有选自4.96
±
0.10
°
、7.67
±
0.10<...

【专利技术属性】
技术研发人员：路良，赵赛赛，
申请(专利权)人：河南迈英诺医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：