一种地拉罗司杂质的制备方法技术

本发明专利技术属于药物杂质制备领域，具体涉及一种地拉罗司杂质的制备方法，包括向5

【技术实现步骤摘要】
一种地拉罗司杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物杂质制备领域，具体涉及一种地拉罗司杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]地拉罗司(Deferasirox)是一种铁螯合剂，其化学名称为4-[3，5-双-(2-羟基苯基)-1H
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[1，2，4]-三唑-1-基]苯甲酸，结构如下所示：
[0003][0004]地拉罗司是一种新型口服三齿状铁螯合剂，是美国FDA批准的第一个能够常规施用的口服驱铁剂。2005年，在FDA获批上市了125、250、500mg的地拉罗司分散片，商品名为EXJADE；2015年，在FDA获批上市了90、180、360mg的地拉罗司片剂； 2017年，在FDA获批上市了90、180、360mg的地拉罗司颗粒剂，后2个商品名均为 JADENU。2019年12月27日，原研Novartis的125、250、500mg的地拉罗司分散片在国内获批进口上市。
[0005]地拉罗司分散片是国内唯一获批儿童及成人铁过载一线治疗的口服药物，具有更好的依从性，有效治疗再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、地中海贫血等输血依赖性罕见血液病导致的铁过载，帮助铁过载患者延缓疾病进展及延长生存时间。该药2019年全球销售额9.75亿美元，江苏奥赛康药业有限公司是国内首家完成BE试验并申报上市的公司。
[0006]在药物研发过程中，研发人员在原研制剂中检出并确证式(I)所示杂质：
[0007][0008]且该杂质不同批次样品中检测的纯度在0.03％左右，说明该杂质在生产制造过程中，不可避免的产生，为地拉罗司合成工艺中的关键杂质，地拉罗司的日剂量较大且长期服用，根据ICH，Q3A规定，该杂质控制限度为0.05％，该杂质制备分离，将有助于地拉罗司合成工艺的质量控制及成品的质量研究。印度专利IN 2011MU00425提到该杂质，未报道合成工艺。因此，很有必要设计研发一种可操作性强，制备工艺简单合理，尤其是更容易提纯，显得尤为必要。

技术实现思路

[0009]本专利技术目的在于提供一种反应条件温和，后处理简单，收率和产品纯度高，可实现大规模生产式I所示地拉罗司杂质的方法。
[0010]具体的，本专利技术公开了一种式(I)所示地拉罗司杂质的制备方法，包括：
[0011][0012]向5-氯-2-羟基苯甲酰胺、水杨酸中滴加氯化亚砜，反应，分离得到固体A；
[0013]所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱进行反应，反应完全，加入化合物继续反应继续反应，分离得到固体B，将所得固体B加入盐酸溶液中搅拌，分离得到固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质；
[0014]R1，R2独立地选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或仲丁基。加入化合物可以与未反应的对肼基苯甲酸和其他副产物反应，将其转变成更易去除的物质。分离获得固体A、固体B、固体C的方式包括但不限于过滤、离心。
[0015]固体A主要成分为固体B、固体C主要成分为式I化合物。
[0016]优选的，水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺在有机溶剂1中升温至回流，滴加氯化亚砜，滴加完毕，继续反应完全，降温至室温，过滤得固体A；
[0017]所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱在有机溶剂2中升温至回流，反应完全，加入继续反应，反应结束后降温析晶，过滤得固体B，所得固体B加入盐酸溶液中搅拌过滤得固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质。
[0018]优选的，所述水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺摩尔比为1:0.5～1:3；优选为1:0.5、1:1、 1:1.5、1:2、1:2.5、1:3；
[0019]所述氯化亚砜与水杨酸摩尔比为1.5:1～3:1；优选为1.5:1、2:1、2.5:1、3:1；
[0020]所述有机溶剂1选自二甲苯或甲苯的一种或多种；
[0021]水杨酸与有机溶剂1质量体积比为1g/5mL～1g/20mL；优选为1g/5mL、1g/10mL、 1g/15mL、1g/20mL。
[0022]优选的，所述对肼基苯甲酸盐酸盐与水杨酸的摩尔比为1:1～1:3；优选为1:1、1:2、 1:3；
[0023]所述有机碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的一种或多种；
[0024]有机碱与对肼基苯甲酸盐酸盐的摩尔比为2:1～6:1；优选为2:1、3:1、4:1、5:1、6:1；
[0025]所述有机溶剂2选自甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇的一种或多种；
[0026]对肼基苯甲酸盐酸盐与有机溶剂2质量体积比为1g/1mL～1g/50mL，优选为 1g/10mL～1g/50mL，优选为1g/10mL～1g/40mL，优选为1g/15mL～1g/35mL，更优选为1g/20mL～1g/30mL。
[0027]优选的，选自甲醛、丙酮，丁酮或甲基异丁酮的一种或多种，加入过量即可。市售甲醛一般为水溶液，浓度可达55％(质量分数)，一般是35％-40％(质量分数)，通常为37％(质量分数)，俗称福尔马林。
[0028]优选的，所述盐酸溶液浓度为0.5mol/L～12mol/L盐酸，优选为1mol/L～6mol/L盐酸，加入过量即可。
[0029]本专利技术路线用到了对肼基苯甲酸，由于地拉罗司式I杂质的三唑环与对肼基苯甲酸极性靠近，研究者惊喜的发现，在合成过程中通过加入化合物使残留的对肼基苯甲酸转化成能通过常规的精制方法，有效和彻底的去除对羧基苯肼，同时也可以和反应中的其他副产物反应生成更易去除的杂质，可以有效提纯式I化合物。具体的，在本专利技术实施例中，未加入化合物时，HPLC显示体系很乱，含对肼基苯甲酸和其他副产物，但加入化合物处理后，体系非常干净，后处理简单方便，效果超出预期。
[0030]专利技术人还通过大量实验筛选，确定了最佳反应物用量，反应温度和反应步骤，可以大量制备，且纯度高达97％以上。
具体实施方式
[0031]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
[0032]实施例1
[0033]实施例1通过如下方法制备式I所示地拉罗司杂质：
[0034][0035]向250mL反应瓶中加入5-氯-2-羟基苯甲酰胺(9.95g，0.058mol)，水杨酸(8.01g，0.058mol)，二甲苯100ml，升温至130～140℃，滴加氯化亚砜(13.9g，0.117mol)，滴加完毕，反应3h，降温至20～30℃，过滤得固体，干燥得14.2g。
[0036]将所得固体与对肼基苯甲酸盐酸盐(10.18g，0.054mol)，三乙胺(10.93g，0.108mol)，乙醇(200mL)加入500mL反应瓶中升温回流反应4h，加入37％福尔马林(5mL)，继续反应2h，降温析晶，过滤，所得固体加入到1mol/L盐酸(100m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示地拉罗司杂质的制备方法，包括：向5-氯-2-羟基苯甲酰胺、水杨酸中滴加氯化亚砜，反应，分离得到固体A；所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱进行反应，反应完全，加入化合物继续反应，分离得到固体B；将所得固体B加入盐酸溶液中搅拌，分离得到固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质；R1，R2独立地选自H，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，或仲丁基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺在有机溶剂1中升温至回流，滴加氯化亚砜，滴加完毕，继续反应完全，降温至室温，过滤得固体A；所得固体A与对肼基苯甲酸盐酸盐、有机碱在有机溶剂2中升温至回流，反应完全，加入继续反应，反应结束后降温析晶，过滤得固体B，所得固体B加入盐酸溶液中搅拌过滤得到固体C，所得固体C即为式(I)所示地拉罗司杂质。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述水杨酸与5-氯-2-羟基苯甲酰胺摩尔比为1:0.5～1:3；所述氯化亚砜与水杨酸摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓昕，孙敏，贾剑敏，蔡开明，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业有限公司，
类型：发明
国别省市：