芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开一种芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和医药用途，涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，本发明专利技术还提供本发明专利技术式I的化合物在用于制备预防或治疗JAK激酶相关疾病药物中的用途。JAK激酶相关疾病药物中的用途。JAK激酶相关疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
芳香杂环酰胺类化合物及其制备方法和医药用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种新颖的芳香杂环酰胺类化合物、其制备方法及含有其的药物组合物，以及其用于预防和治疗疾病的用途。

技术介绍

[0002]软骨细胞是无血管组织的主要细胞组分，正常关节软骨中软骨细胞占组织体积的约5％，而细胞外基质占组织剩余的95％。软骨细胞分泌基质组分，主要是蛋白聚糖和胶原，其反过来为软骨细胞在机械压力下提供适合于它们生存的环境。在软骨中，II型胶原与IX型蛋白胶原形成纤维样结构，为软骨提供很大的机械强度。蛋白聚糖可以吸收水并且负责软骨的弹性和减震性质。软骨的功能性作用之一是为骨头部分提供彼此光滑的关节连接。因此，关节软骨的损耗引起骨彼此摩擦，导致疼痛和运动丧失。在炎性关节炎例如类风湿性关节炎中，软骨退化是由发炎组织(例如发炎的滑膜)分泌的蛋白酶(胶原酶)引起的。受损软骨中的软骨细胞常常显示出软骨合成活性的减弱和/或软骨退化活性的增强，软骨变性是发生类风湿性关节炎和骨关节炎的主要疾病标志。类风湿性关节炎(RA)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏，可能导致关节功能性的失常引起实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。因此，RA治疗的目的不仅是延缓疾病，减轻病痛，保护关节破坏。
[0003]JAK激酶属于细胞质酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族，其参与细胞因子受体介导的细胞内信号转导。JAK激酶家族包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK募集细胞因子受体，结合细胞因子，随后将细胞因子受体和共享的受体亚基进行二聚化。然后JAK通过自磷酸化和/或另一个JAK的转磷酸化而活化，导致受体磷酸化以及信号转导物和转录激活物(STAT)成员的募集和磷酸化。磷酸化的SATA二聚化并且转移至细胞核内，在细胞核内它们结合至细胞因子应答基因的增强子区。JAK在调控多种细胞因子受体家族的生物学应答功能中起着重要的作用。JAK1基因敲除的小鼠具有早期的出生后致死因子显型，神经系统也受到损害，导致幼鼠出现先天缺陷。研究表明JAK1基因敲除小鼠会出现胸腺细胞和B细胞的分泌缺陷，JAK1基因敲除的组织对IL-6、IL-10的反应明显减弱。
[0004]临床已经确定JAK与自身免疫疾病的关联，约70％的重症联合免疫缺陷病例中检测到JAK以及上游信号传导组分r-c受体链和IL7受体的突变。
[0005]临床上JAK家族成员JAK2涉及的病症，包括骨髓增殖性障碍、癌症特别是白血病例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或实体瘤例如子宫平滑肌肉瘤、前列腺癌等相关疾病。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供新颖的酰胺类化合物的制备方法、包含有这些化合物的药物组合物及其应用。
[0007]更具体而言，本专利技术涉及结构如式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体
[0008]或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：
[0009][0010]其中：
[0011]D独立选自C,N；
[0012]L1不存在或独立选自单键,-CH
2-，-(CH2)
x
O(CH2)
y-,-(CH2)
x
NH(CH2)
y-,-CH2O-,-C(O)-,-CON(R4)-,-CH2N(R4)-,-CONH(CH2)
y-,-N(R4)-,-SO2N(R4)-,-S(O)
2-,-N(Me)-；
[0013]R4独立选自H、C
1-C6烷基、取代的C
1-C6烷基、C
1-C3醚C
1-C3烷基、甲磺酰基；
[0014]R1独立选自H、-NH2、-COOH、取代或未取代的C
1-C6烷基、酰基、取代的或未取代的酰基胺基、取代的或未取代的C
1-C6烷氧基、卤素、羟基、取代的或未取代的C
1-C3酯基、取代或未取代的杂芳基；
[0015]R2不存在或独立选自H、F、Cl、Me；
[0016]R3独立地选自H、取代或未取代的以下基团：磺酰基、磺酰胺基、5至6元杂环，其具有至少一个杂原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子、取代的或未取代的C
1-C6烷烃,取代基独立选自5至6元杂芳基和甲氧基取代、取代的或未取代的C
3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-7元杂芳基。
[0017]R5独立选自H或F，更优选的，R5为F。
[0018]m是0、1、2、3；p是0、1、2；t是0、1、2、3。
[0019]在一种实施方式中，D为C或N。
[0020]在一种实施方式中，R1独立选自H、-NH2、-COOH、羟基、卤素、取代或未取代的C
1-C3烷基、取代或未取代的C
1-C3酰基、取代的或未取代的C
1-C3酰基胺基、取代的或未取代的C
1-C3烷氧基、取代的或未取代的C
1-C3酯基；在一种优选的实施方式中，R1独立选自H、-NH2、-COOH、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基胺基、甲酯基。
[0021]在一种实施方式中，m为0或者1，更优选的，m为0。
[0022]在一种实施方式中，R2不存在或为H。
[0023]在一种实施方式中，p为0。
[0024]在一种实施方式中，L1不存在或独立选自单键，-CH
2-，-(CH2)
x
O(CH2)
y-,-(CH2)
x
N H(CH2)
y-,-CONH(CH2)
y-,-N(R4)-；R4独立选自H、甲基、乙基、丙基、乙基甲醚、甲基甲醚、乙基乙醚；x或y独立的选自0、1或2。在一种更优选的实施方式中，L1不存在或独立选自单键，-CH
2-，-(CH2)
x
O(CH2)
y-,-(CH2)
x
NH(CH2)
y-,-CONH(CH2)
y-,-N(R4)-；R4独立选自H、甲基、乙基甲醚；x或y独立的选自0、1或2。
[0025]在一种实施方式中，t为1。
[0026]在一种实施方式中，R3独立地选自H、取代或未取代的以下基团：磺酰基、磺酰胺基、硫代吗啉1,1-二氧化物、哌啶、吡唑、噻唑、咪唑、1,3,4-噻二唑、吗啉、噻吩、噁唑、1,3,4-噁二唑、呋喃、吡咯、3-吡咯啉、2-吡唑啉、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡喃；取代基选自H、
卤素、C
1-C3烷基、C
1-C3卤代烷基、羟基C
1-C3烷基、C
3-C6环烷基、乙基甲醚、甲基甲醚、乙基乙醚；优选的，R3独立地选自H、取代或未取代的以下基团：磺酰基、磺酰胺基、硫代吗啉1,1-二氧化物、哌啶、吡唑、噻唑、咪唑、1,3,4-噻二唑、吗啉、噻吩、噁唑、1,3,4-噁二唑、呋喃、吡咯、3-吡咯啉、2-吡唑啉、1,2,3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药：其中：D独立选自C,N；L1不存在或独立选自单键,-CH
2-，-(CH2)
x
O(CH2)
y-,-(CH2)
x
NH(CH2)
y-,-CH2O-,-C(O)-,-CON(R4)-,-CH2N(R4)-,-CONH(CH2)
y-,-N(R4)-,-SO2N(R4)-,-S(O)
2-,-N(Me)-；R4独立选自H、C
1-C6烷基、取代的C
1-C6烷基、C
1-C3醚C
1-C3烷基、甲磺酰基；R1独立选自H、-NH2、-COOH、取代或未取代的C
1-C6烷基、酰基、取代的或未取代的酰基胺基、取代的或未取代的C
1-C6烷氧基、卤素、羟基、取代的或未取代的C
1-C3酯基、取代或未取代的杂芳基；R2不存在或独立选自H、F、Cl、Me；R3独立地选自H、取代或未取代的以下基团：磺酰基、磺酰胺基、5至6元杂环，其具有至少一个杂原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子、取代的或未取代的C
1-C6烷烃,取代基独立选自5至6元杂芳基和甲氧基取代、取代的或未取代的C
3-C7环烷基、取代的或未取代的4-7元杂环烷基、取代的或未取代的5-7元杂芳基。R5独立选自H或F，更优选的，R5为F。m是0、1、2、3；p是0、1、2；t是0、1、2、3。2.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，D为C或N；m为0或者1，优选的，m为0；R2不存在或为H；p为0；t为1。3.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或者前药，其特征在于，R1独立选自H、-NH2、-COOH、羟基、卤素、取代或未取代的C
1-C3烷基、取代或未取代的C
1-C3酰基、取代的或未取代的C
1-C3酰基胺基、取代的或未取代的C
1-C3烷氧基、取代的或未取代的C
1-C3酯基；优选的，R1独立选自H、-NH2、-COOH、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基胺基、甲酯基；L1不存在或独立选自单键，-CH
2-，-(CH2)
x
O(CH2)
y-,-(CH2)...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，苏梅，王德忠，
申请(专利权)人：江苏柯菲平医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：