皮肤伤口愈合和瘢痕预防的新材料制造技术

公开了用于防止或抑制瘢痕形成的方法和组合物。所述方法和组合物包括在缓释组合物中提供的TGF

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】皮肤伤口愈合和瘢痕预防的新材料
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求2019年5月9日提交的美国临时专利申请第62/845648号的优先权，其通过引用整体并入本文。
[0003]政府支持声明
[0004]这项专利技术是在国家卫生研究院授予的批准号为R01OD023700的政府支持下完成的。政府对专利技术享有一定的权利。
[0005]专利技术背景
1.

[0006]本专利技术涉及医学、有机化学和病理学领域。
2.
技术介绍

[0007]瘢痕通常发生在深度创伤、严重烧伤或手术切口后。它可以对患者的生活质量产生深远的影响，并对医生提出了巨大的挑战。克服瘢痕的一种方法是，通过阻断转化生长因子
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β(TGF
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β)抑制胶原合成。然而，TGF
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β抑制的时机至关重要，因为过早阻断信号会导致伤口愈合不良，而胶原合成峰值后阻断将限制瘢痕减少的效果。因此，我们开发了一种新型复合伤口光凝胶敷料，用于TGF
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β抑制剂体内的定时释放。具体地，我们采用水包油包水(W/O/W)乳液蒸发法设计了一种含有聚(乳酸
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共
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羟基乙酸)邻硝基苯衍生物(PLGA
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NB)的定时缓释药物递送胶囊系统。然后采用高效光触发亚胺交联反应，通过透明质酸邻硝基苯衍生物(HA
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NB/HA
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CDH)将胶囊植入到伤口组织中。这种简便的治疗被称为原位生成定时脉冲释放敷料(ISTD)，能在精确的时间点有效地降低成纤维细胞活性和胶原沉积，从而显著减少小鼠、兔和猪模型中的瘢痕形成。
[0008]除了非常微小的损伤，几乎所有的伤口都会导致不同程度的瘢痕形成。通常，大约在两周内愈合且只有少量胶原沉积的皮肤伤口不会形成瘢痕。但是，如果修复过程需要三到四周以上的时间，则可能会视情况产生各种瘢痕，如伸展纹、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕或萎缩性瘢痕。与正常皮肤相比，皮肤瘢痕的功能通常较差。例如，它们没有汗腺和毛囊，而且它们可能会引起瘙痒和疼痛的症状。1此外，瘢痕可能有时会限制运动范围，并作为创伤事件的永久可见提醒。2[0009]以往对瘢痕模型的研究使人们对瘢痕形成的病理生理学有了深刻的认识。TGF
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β是瘢痕形成的主要调节因子之一，因为有现成的针对TGF
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β的抑制剂，其成为瘢痕减少的策略的一个有吸引力的目标。然而，早期针对TGF
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β的尝试因为忽视了药物递送的关键时机问题是不成功的。实际上，Mustoe等人已经证明了在受伤后第一周开始抗TGF
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β抗体治疗，实际上会延迟伤口愈合而不会减少瘢痕，因为TGF
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β是伤口早期愈合所必需的。相反，创伤后一周开始抑制TGF
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β会减少瘢痕形成。因此，临床上需要制造一种敷料，允许在应用一周后脉冲释放TGF
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β抑制剂。已经专利技术了许多其他的方法如涂层、多次压实。4‑8虽然这些方法可能潜在地用于在最佳时间点递送TGF
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β抑制剂以减少瘢痕，但它们尚未就此目的得到验证。
此外，它们需要复杂的三维微型工艺设备，这限制了其临床应用的潜力。

技术实现思路

[0010]本文提出了一种新型的药物递送系统。所述系统包括原位生成定时脉冲释放敷料(ISTD)，其可以通过原位光触发亚胺交联预胶凝聚合物结合到到伤口中，以在最佳时间点递送至少一种TGF
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β抑制剂，来促进伤口愈合并减少瘢痕形成。采用基于乳液的制备方法将至少一种TGF
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β抑制剂负载在聚合物胶囊中。9‑
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然后给予安全且已广泛应用于临床再生医学的外部的光照射，使胶囊和预胶凝聚合物通过邻硝基苯和
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NH2反应与周围组织表面快速交联。
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在一些方面，外部光照射的波长为365nm。这种混合交联方法稳定了定时释药胶囊，使微掺杂物充填均匀，导致物质在伤口区域被牵引排出，从而可以提高治疗效果。
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最后，聚合物屏障的定时降解导致了所述至少一种TGF
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β抑制剂的脉冲释放，以达到最佳的瘢痕减少潜力。ISTD显示了极好的时间可控性、生物相容性和高效的组织结合。最重要的是，在小鼠、兔和猪皮肤损伤模型中，该系统可以明显地减少肥厚性瘢痕的形成，且不延迟伤口愈合。
[0011]在某些方面，本专利技术公开了在需要的对象中减少皮肤伤口瘢痕形成的方法。该方法包括将包含至少一种TGF
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β抑制剂和可交联聚合物组合物的组合物施用到伤口，以及诱导可交联聚合物组合物的交联以形成经交联聚合物组合物。通过可交联聚合物组合物的交联，经交联组合物共价附着在皮肤组织上。可交联聚合物组合物的实例可在美国专利公布第2017/0313827号中找到，其通过引用整体并入本文。在某些方面，所述至少一种TGF
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β抑制剂在缓释胶囊中提供。在实施方案中，缓释胶囊被配制为在1天至60天内缓释所述至少一种TGF抑制剂。在某些实施方案中，所述缓释胶囊还包括至少一种选自血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子和至少一种细胞因子的伤口愈合剂。所述至少一种细胞因子可以选自IL
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7、IL
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10和本领域已知的其他细胞因子。在某些实施方案中，在施用减少瘢痕形成的组合物之后，用绷带材料覆盖皮肤组织。缓释胶囊可包括邻硝基苄基官能化聚合物。在某些实施方案中，邻硝基苄基官能化聚合物的分子量为1000Da至100000Da。邻硝基苄基官能化聚合物的分子量可以是1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、5000Da、10000Da、15000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da、55000Da、60000Da、65000Da、70000Da、75000Da、80000Da、85000Da、90000Da、95000Da、100000Da或介于上述之间的任何值。在某些实施方案中，邻硝基苄基官能化聚合物为邻硝基苄基官能化的聚(乳酸
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共
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羟基乙酸)(PLGA)。在某些实施方案中，邻硝基苄基官能化PLGA的分子量为1000Da至100000Da。邻硝基苄基官能化PLGA的分子量可以是1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、5000Da、10000Da、15000Da、20000Da、25000Da、30000Da、35000Da、40000Da、45000Da、50000Da、55000Da、60000Da、65000Da、70000Da、75000Da、80000Da、85000Da、90000Da、95000Da、100000Da或介于上述之间的任何值。在某些实施方案中，PLGA的乳酸/羟基乙酸的比例可以是1∶1000至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种在所需对象中减少皮肤伤口瘢痕形成的方法，所述方法包括：向伤口施用包含至少一种TGF
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β抑制剂和可交联聚合物组合物的组合物；和诱导可交联聚合物组合物的交联以形成经交联聚合物组合物，其中可交联聚合物组合物的交联将经交联聚合物组合物共价连接到皮肤组织。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种TGF
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β抑制剂在缓释胶囊中提供，所述缓释胶囊被配制为在1天至60天内缓释所述至少一种TGF
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β抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述缓释胶囊包含邻硝基苄基官能化聚合物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述邻硝基苄基官能化聚合物为邻硝基苄基官能化聚(乳酸)。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述邻硝基苄基官能化聚合物为邻硝基苄基官能化聚(羟基乙酸)。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述邻硝基苄基官能化聚合物为邻硝基苄基官能化聚(乳酸
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共
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羟基乙酸)(PLGA)。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述缓释胶囊包括聚乙烯醇(PVA)。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述缓释胶囊包括聚乙二醇(PEG)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述至少一种TGF
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β抑制剂选自SB431542、LDN
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193189、格鲁尼色特(LY2157299)、LY2109761、SB525334、LY3200882、SB505124、吡非尼酮、GW788388、LY364947、RepSox、LDN
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193189、K02288、SD
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208、LDN
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214117、SIS3、伐托色替(TEW
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7197)、DMH1、LDN
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212854、ML347、卡托吉宁、橙皮素、土木香内酯、GC
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1008和LY550410。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述可交联聚合物组合物包含邻硝基苄基官能化多糖、多肽、蛋白质或亲水性或水溶性聚合物。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述可交联聚合物组合物还包括末端胺官能化多糖、多肽、蛋白质或亲水性或水溶性聚合物。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述邻硝基苄基官能化多糖为邻硝基苄基官能化透明质酸。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中末端胺官能化多糖为碳酰肼官能化透明质酸。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述可交联聚合物组合物包括邻硝基苄基官能化透明质酸和碳酰肼官能化透明质酸。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中诱导可交联聚合物组合物的交联包括用来自光源的光照射可交联聚合物组合物。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中光源包括250nm至500nm的照明波长。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中光源包括365nm的照明波长。18.根据权利要求2至17中任一项所述的方法，其中缓释胶囊包括每100g聚合物0.1mg至1000mg的每一种TGF
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β抑制剂。19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中所述可交联聚合物组合物于溶液中提供。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述可交联聚合物组合物的溶液的浓度为每单位重量水中0.1重量％至50重量％的可交联聚合物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴小阳，张健，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：