RAF激酶的抑制剂制造技术

本文提供了受体酪氨酸激酶效应物(RAF)的杂芳基抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。以及使用所述化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】RAF激酶的抑制剂
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年5月3日提交的第62/843,197号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用并入本申请的公开内容中。

技术介绍

[0002]RAF激酶通过磷酸化和激活MEK在Ras
‑
Raf
‑
MEK
‑
ERK促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径(也称为MAPK/ERK途径)中起作用。通过改变转录因子的水平和活性，MAPK导致对细胞周期而言至关重要的基因的转录发生改变。MAPK活性的失调在肿瘤中常常发生。因此，需要靶向RAF激酶活性的疗法，以用于治疗癌症和其他以异常MAPK/ERK途径信号传导为特征的病症。

技术实现思路

[0003]本文提供了受体酪氨酸激酶效应物Raf(RAF)的抑制剂，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗疾病的方法。
[0004]一个实施方案提供了具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，V为氢、卤素、
‑
CN、任选取代的C1
‑
C4烷基、
‑
CD3、任选取代的C1
‑
C4烷氧基、任选取代的C1
‑
C4烯基或任选取代的C1
‑
C4炔基；U选自任选取代的烷基、
‑
CD3、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的
‑/>CO烷基、任选取代的
‑
CO环烷基；X为N、C
‑
H、C
‑
D或C
‑
FR2为H、D或F；R4为卤素、任选取代的C1
‑
C3烷基、
‑
CD3或任选取代的C1
‑
C3烷氧基；R6为H、D、Cl或F；Z选自：
(a)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R
11
基团一起形成氧代；(b)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；(c)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
或C(R
11
)2；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；(d)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CHR
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‑
、
‑
CH2‑
C(R
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)2‑
、
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CHR
11
‑
CH2‑
、
‑
C(R
11
)2‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
CHR
11
‑
、
‑
NH
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C(R
11
)2‑
、
‑
CH2‑
NH
‑
、
‑
CHR
11
‑
NH
‑
、
‑
C(R
11
)2‑
NH
‑
、
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N(R
11
)
‑
CH2‑
、
‑
N(R
11
)
‑
CHR
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‑
、
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N(R
11
)
‑
C(R
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)2‑
、
‑
CH2‑
N(R
11
)
‑
、
‑
CHR
11
‑
N(R
11
)
‑
、
‑
C(R
11
)2‑
N(R
11
)
‑
；每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选
取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；并且R
12
和R
13本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中，V为氢、卤素、
‑
CN、任选取代的C1
‑
C4烷基、
‑
CD3、任选取代的C1
‑
C4烷氧基、任选取代的C1
‑
C4烯基或任选取代的C1
‑
C4炔基；U选自任选取代的烷基、
‑
CD3、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳烷基、任选取代的
‑
CO烷基、任选取代的
‑
CO环烷基；X为N、C
‑
H、C
‑
D或C
‑
FR2为H、D或F；R4为卤素、任选取代的C1
‑
C3烷基、
‑
CD3或任选取代的C1
‑
C3烷氧基；R6为H、D、Cl或F；Z选自：(a)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R
11
基团一起形成氧代；(b)其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；
(c)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
或C(R
11
)2；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；(d)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为1或2；p为0、1、2或3；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
、
‑
CH2‑
CH2‑
、
‑
CH2‑
CHR
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、
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CH2‑
C(R
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)2‑
、
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CHR
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CH2‑
、
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C(R
11
)2‑
CH2‑
、
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NH
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CH2‑
、
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NH
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CHR
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、
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NH
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C(R
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)2‑
、
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CH2‑
NH
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NH
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C(R
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)2‑
NH
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N(R
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)
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CH2‑
、
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N(R
11
)
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、
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N(R
11
)
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C(R
11
)2‑
、
‑
CH2‑
N(R
11
)
‑
、
‑
CHR
11
‑
N(R
11
)
‑
、
‑
C(R
11
)2‑
N(R
11
)
‑
；每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；并且R
12
和R
13
各自独立地选自H或任选取代的C1
‑
C6烷基；(e)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
或C(R
11
)2；每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；并且R
12
和R
13
各自独立地选自H或任选取代的C1
‑
C6烷基；
(f)其中m为0、1、2或3；n为0、1、2或3，条件是m和n两者不都是0；p为0、1、2、3或4；且每个R
11
独立地选自
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代；(g)其中m为1、2或3；n为1、2或3；p为0、1或2；且每个R
13
或R
14
独立地选自氢、卤素、
‑
CN、任选取代的C1
‑
C6烷基或任选取代的C3
‑
C6环烷基；每个R
11
独立地选自
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；(h)其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
或C(R
11
)2；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个偕R
11
基团一起形成氧代；或者(i)任选取代的杂芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V为H。3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V为Me。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为N。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C
‑
H。6.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X为C
‑
F。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
R2为H。8.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2为F。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为卤素。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为任选取代的C1
‑
C3烷基。11.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为甲基。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为H。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为F。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的烷基。15.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的环烷基。16.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的环烷基烷基。17.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的杂环基。18.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的杂环基烷基。19.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的杂芳基。20.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U为任选取代的杂芳烷基。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基；或者两个R
11
基团一起形成氧代。22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为0。23.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1。24.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为2。
25.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为3。26.根据权利要求21
‑
25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为0。27.根据权利要求21
‑
25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。28.根据权利要求21
‑
25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为2。29.根据权利要求21
‑
25中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p为1。30.根据权利要求21
‑
29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
11
为任选取代的C1
‑
C6烷基或任选取代的C3
‑
C6环烷基。31.根据权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1
‑
C6烷基或任选取代的C3
‑
C6环烷基被至少一卤素所取代。32.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z为其中m为0、1、2或3；p为0、1、2、3或4；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)；且每个R
11
独立地选自氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
‑
OH、卤素、任选取代的C1
‑
C6烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基、任选取代的C1
‑
C6烷氧基、任选取代的C2
‑
C6炔基、任选取代的
‑
SO2烷基、任选取代的C3
‑
C6环烷基烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基烷基，或者两个R
11
基团一起形成氧代。33.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为O。34.根据权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W为S。35.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为1。36.根据权利要求32
‑
34中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中m为1，且n为2。37.根据权利要求32
‑
36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R
11
为任选取代的C1
‑
C6烷基或任选取代的C3
‑
C6环烷基。38.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述任选取代的C1
‑
C6烷基或任选取代的C3
‑
C6环烷基被至少一卤素所取代。39.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其
中Z为其中m为0、1或2；n为0、1或2；m1为0、1或2；n1为0、1或2，条件是m1和n1两者不都是0；p为0、1或2；且q为0、1或2；W为O、S、S(O)、SO2、NH或N(任选取代的C1
‑
C6烷基)、CH2、CHR
11
或C(R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂芬，
申请(专利权)人：金耐特生物制药公司，
类型：发明
国别省市：