包含具有S、前S1和前S2蛋白的乙型肝炎抗原、磷酸铝和干扰素-α的改善的治疗性组合物及其用于治疗乙型肝炎的用途制造技术

本公开内容提供了可用于在患有乙型肝炎的对象中诱导免疫应答和克服免疫耐受的组合物和方法。如本文中所述，本公开内容的组合物包含具有S、前S1和前S2蛋白的HBsAg，磷酸铝佐剂和干扰素

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含具有S、前S1和前S2蛋白的乙型肝炎抗原、磷酸铝和干扰素
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α
的改善的治疗性组合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年6月21日提交的美国临时申请No.62/864,930的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术属于治疗性组合物，特别是可用于治疗慢性乙型肝炎感染的治疗性组合物的领域。

技术介绍

[0004]乙型肝炎是作为急性和慢性肝病之病因的病毒感染。它通过接触来自受感染个体的血液或其他体液在人中传播。乙型肝炎感染是普遍而重大的健康问题，其引起每年全世界超过2.5亿人患慢性肝病和近100万人死亡(2017年全球肝炎报告，世界卫生组织)。在感染之后，乙型肝炎引起在大多数人中没有症状的急性期疾病。那些表现出症状的人会经历黄疸、疲劳和腹痛，其中一小部分患者会经历可致命的急性肝衰竭。感染乙型肝炎后，患者可清除病毒并被治愈，或者其可发生慢性乙型肝炎感染。慢性乙型肝炎的后果是重大的，因为30％的慢性感染成年人最终发生肝硬化和/或肝癌。疾病的清除取决于成熟、健康的免疫系统，其中婴儿发生慢性病的几率为90％，而健康成年人的几率为仅5％至10％。
[0005]尚未发现用于乙型肝炎感染的有效治疗。急性感染进行卧床治疗。慢性感染通常用抗病毒剂，特别是核苷类似物，例如泰诺福韦(tenofovir)、拉米夫定(lamivudine)或恩替卡韦(entecavir)进行治疗。这些抗病毒剂可减慢肝硬化的进程并降低肝癌的发病率，但已证明其无法实现病毒的清除，并且病毒蛋白在慢性患者中继续产生。除了对清除病毒无效外，核苷抑制剂是昂贵的，并且其必须持续用于患者的生命期中以维持有效性。
[0006]用于慢性感染的另一种常见治疗是干扰素
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α，其是天然存在的由称为树突细胞的免疫细胞产生的细胞因子。自20世纪70年代以来，干扰素
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α已被用作乙型肝炎的治疗，并表现出优于核苷类似物的包括缺乏药物抗性和有限的治疗过程在内的优势。然而，干扰素
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α的半衰期非常短，并且在近一年的时期内必须一周注射多次。在2005年引入了半衰期较长的聚乙二醇化形式的干扰素
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α，其允许在一年时期内每周进行一次皮下注射。作为结果，聚乙二醇化干扰素
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α已替代干扰素
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α以作为用于慢性乙型肝炎的标准治疗，因为更方便的给药方案导致患者依从性的提高。
[0007]用干扰素
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α的治疗具有免疫和抗病毒特性。然而，其仅对约30％的患者有效(Woo et al，(2017)Ann Trans Med.，5：159)，并且少于10％的患者显示出病毒从患者血液中清除(Konerman et al，(2016)Clin Liver Dis.20：645
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655)。此外，包括聚乙二醇化形式在内的干扰素
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α与许多严重且潜在威胁生命的副作用有关，因此经常停止使用。此外，其需要长时间的注射治疗方案，这对于一些患者是难以适应或忍受的。
[0008]尽管进行了数十年的研究，但尚未发现慢性乙型肝炎的完全治愈。因此，近年来，
治疗重点已从完全根除病毒偏移至实现“功能性治愈”，所述“功能性治愈”已被定义为血清乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface antigen，HBsAg)和乙型肝炎DNA水平的清除，其中乙型肝炎免疫应答足够强以保持病毒复制处于控制之下并允许停止抗病毒治疗(Zoulim et al.(2015)Cold Spring Harb Perspect Med 5；5a021501)。在患者中，功能性治愈将通过预防或延迟乙型肝炎相关疾病(例如肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌)的发作来提高生活品质和存活率。然而，在慢性乙型肝炎患者中功能性治愈已被证明是难以实现的，这些患者通常显示出对乙型肝炎病毒抗原的免疫应答减弱，该现象被称为“免疫耐受”。这种减弱的免疫被认为是由高水平的乙型肝炎亚病毒颗粒引起的，该乙型肝炎亚病毒颗粒通过诱骗和耗竭宿主的细胞和体液适应性免疫应答来介导乙型肝炎特异性免疫功能障碍。
[0009]因此，存在针对慢性乙型肝炎患者的改善的治疗的需要，该治疗能够在高百分比的患者中引起持久的应答，而无不良副作用和长时间且昂贵的治疗方案。特别是，存在可克服慢性乙型肝炎患者中的免疫耐受并且使患者自身的免疫系统能够对抗疾病的治疗的需要。

技术实现思路

[0010]提供了与用于治疗乙型肝炎的包含与低剂量干扰素
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α混合的免疫治疗组分的治疗性组合物相关的多个实施方案。免疫治疗组分包含含有S、前S1和前2蛋白结构域(例如，本文中所述的S、前S1和前S2蛋白)或由S、前S1和前2蛋白结构域(例如，本文中所述的S、前S1和前S2蛋白)组成的重组HBsAg包膜蛋白和磷酸铝佐剂。本专利技术组合物中的干扰素
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α以显著低于标准治疗剂量中使用的量的量存在。
[0011]还提供了本公开内容的治疗性组合物的用途、通过施用本公开内容的治疗性组合物诱导免疫应答的方法、通过施用本公开内容的治疗性组合物克服免疫耐受的方法以及通过施用本公开内容的治疗性组合物治疗乙型肝炎感染的方法。
[0012]在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗性组合物，其包含至少约20μg(例如，至少约30μg、至少约40μg、至少约50μg或至少约60μg)的包含S、前S1和前S2结构域的HBsAg包膜抗原、500μg作为磷酸铝佐剂的铝和3百万国际单位(million international unit，“MIU”)的干扰素
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α。在一个优选的实施方案中，本公开内容提供了治疗性组合物，其包含至少约40μg(例如，至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更多)的包含S、前S1和前S2结构域的HBsAg包膜抗原、500μg作为磷酸铝佐剂的铝和3MIU的干扰素
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α。
[0013]本公开内容还包括本公开内容的至少一种治疗性组合物在制备预期用于治疗乙型肝炎感染的药物组合物中的用途。
[0014]本公开内容还提供了包含本公开内容的治疗性组合物的药物组合物，其用于施用于有此需要的对象。
[0015]本公开内容还提供了用于在哺乳动物中诱导Th1体液和细胞免疫应答的方法，其包括施用治疗有效量的本公开内容的组合物。
[0016]本公开内容还提供了用于在哺乳动物中克服免疫耐受的方法，其包括施用治疗有效量的本公开内容的组合物。
[0017]本公开内容还提供了用于治疗乙型肝炎感染，特别是慢性乙型肝炎感染的方法，
其包括向有此需要的对象施用治疗有效量的本公开内容的组合物。
[0018]本公开内容的其他特征、目的和优点在以下具体实施方式中是明显的。然而，应理解，具体实施方式尽管示出了本公开内容的一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗性组合物，其包含：(a)包含S蛋白、前S1蛋白和前S2蛋白的HBsAg抗原；(b)磷酸铝佐剂；和(b)干扰素
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α，其中所述组合物包含至少20μg的所述HBsAg抗原和1MIU至6MIU的所述干扰素
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α。2.权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述HBsAg抗原具有与SEQ：ID NO 1具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。3.权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述HBsAg抗原具有与SEQ：ID NO 1具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。4.权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述HBsAg抗原具有SEQ：ID NO 1的氨基酸序列。5.权利要求1至4中任一项所述的治疗性组合物，其中所述组合物包含3MIU的所述干扰素
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α。6.权利要求1至5中任一项所述的治疗性组合物，其中磷酸铝佐剂以500μg的量存在。7.权利要求1至6中任一项所述的治疗性组合物，其中所述组合物包含40μg的所述HBsAg抗原。8.权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述HBsAg抗原和干扰素
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α以至少20μg的HBsAg抗原：3MIU干扰素
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α的比例存在。9.权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述HBsAg抗原和干扰素
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α以20至40μg的HBsAg抗原：1至6MIU的干扰素
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α的比例存在。10.权利要求1所述的治疗性组合物，其中所述HBsAg抗原和干扰素
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α以40μg的HBsAg抗原：3MIU的干扰素
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α的比例存在。11.权利要求1所述的治疗性组合物，其用于在哺乳动物中诱导Th1细胞应答。12.权利要求1所述的治疗性组...

【专利技术属性】
技术研发人员：大卫，
申请(专利权)人：腾盛博药生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：