治疗慢性肾病的方法和药物组合物技术

本发明专利技术涉及一种治疗慢性肾病的方法和药物组合物。本发明专利技术的方法和药物组合物涉及多沙唑嗪、普拉克索和美托洛尔(或其可药用的盐)的组合使用，能显著改善慢性肾病，显著降低尿白蛋白排泄率UACR，显著改善肾小球滤过率eGFR，有效延缓肾脏功能减退发展至终末期肾衰。有效延缓肾脏功能减退发展至终末期肾衰。有效延缓肾脏功能减退发展至终末期肾衰。

【技术实现步骤摘要】
治疗慢性肾病的方法和药物组合物


[0001]本专利技术涉及疾病治疗和药物领域，具体涉及慢性肾病尤其是糖尿病肾病的治疗。

技术介绍

[0002]慢性肾病(Chronic Kidney Disease，CKD)是严重影响人类健康、尤其是老年人健康的一种疾病。据统计，美国成人CKD的患病率已高达11.3％，而中国的CKD的患病率据估计约为10％。糖尿病、高血压被认为是CKD的主要诱发因素。
[0003]糖尿病是影响人类健康的常见病之一。2015年全球有近4.2亿糖尿病患者，预计至2040年糖尿病患者人数将达6.4亿，预计20％～40％糖尿病患者可能会出现糖尿病肾病。糖尿病肾病是糖尿病主要并发症，在文献中也被称为DKD(Diabetic Kidney Disease)或DN(Diabetic Nephropathy)。糖尿病肾病是由糖尿病慢性微血管病变所引起的肾脏结构和功能异常的病变，临床表现以高血压、蛋白尿、水肿等为主，病理表现为肾小球血管受损、硬化形成结节性病变，进而引起肾功能异常和持续性尿蛋白，最终导致肾功能衰竭形成终末期肾病(End Stage Renal Disease，ESRD)，具有较高的致死率。
[0004]DKD是由环境和遗传因素共同参与的复杂疾病，已报道的发生发展机制十分复杂，涉及氧化应激、炎症、肾功能损伤、肾间质纤维化、血流动力学改变、遗传因素等多种病理病机变化。其中，氧化应激在发病机制中发挥着重要的角色，被认为与DKD的发生发展密切相关。
[0005]目前DKD管理策略主要是实现最佳的血糖血压控制、纠正血脂代谢紊乱、逆转胰岛素抵抗，减少蛋白尿(使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂)，从而延缓肾脏功能减退和降低心血管风险事件。通过应用血管紧张素转化酶抑制剂ACEI和/或血管紧张素受体拮抗剂ARB来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化是目前治疗DKD的主要手段。缬沙坦(Valsartan)是临床上常用的ARB，其通过改善肾小球选择性通透性，使肾小球滤过孔的半径保持不变，从而持续降低尿白蛋白，且不引起肾小球滤过率(eGFR)下降，是目前常用的治疗DKD的药物。但是，现有的治疗手段和药物对于预防和控制糖尿病肾病进展和有效性方面表现仍然欠佳。有研究显示，ARB不增加心肌梗死发病的风险，并能进一步减少心力衰竭、脑卒中风险，但该研究也发现ARB不能减少纳入患者的全因死亡。同时对于血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者，使用ACEI或ARB药物，并不能阻止微量蛋白尿的发生。
[0006]因此，临床对于开发能有效治疗CKD和/或DKD、有效延缓CKD/DKD发展至ESRD的新型药物提出了迫切需求。

技术实现思路

[0007]因此，本专利技术的一个目的是提供一种用于治疗慢性肾病(尤其是糖尿病肾病)的更好的或替代性的治疗方法和药物。
[0008]本专利技术人惊讶地发现，多沙唑嗪、普拉克索和美托洛尔的组合在慢性肾病、尤其是糖尿病肾病的治疗中具有显著疗效。
[0009]因此，本专利技术的第一方面涉及一种用于治疗慢性肾病的药物组合物，其包含多沙唑嗪(或其可药用的盐)、普拉克索或其可药用的盐和美托洛尔(或其可药用的盐)作为活性成分。
[0010]本专利技术的第二方面涉及多沙唑嗪(或其可药用的盐)、普拉克索(或其可药用的盐)和美托洛尔(或其可药用的盐)的组合在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于在有需要的受试者中治疗慢性肾病、尤其是糖尿病肾病。
[0011]本专利技术的第三方面涉及多沙唑嗪(或其可药用的盐)、普拉克索(或其可药用的盐)和美托洛尔(或其可药用的盐)的组合在在有需要的受试者中治疗慢性肾病、尤其是糖尿病肾病的用途。
[0012]本专利技术的第四方面涉及一种治疗慢性肾病、尤其是糖尿病肾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的多沙唑嗪(或其可药用的盐)、普拉克索(或其可药用的盐)和美托洛尔(或其可药用的盐)。
[0013]本专利技术人以自发性慢性糖尿病肾病恒河猴作为动物模型模拟人类DKD患者，出人意料地发现，采用多沙唑嗪、普拉克索和美托洛尔的组合，能够在动物模型中显著降低蛋白尿、显著改善肾小球滤过率，从而控制或延缓DKD发展至终末期肾病(ESRD)，并且在给药期间未见与给药相关的不良反应显示出良好的安全性。因此，本专利技术的药物组合代表了慢性肾病尤其是糖尿病肾病的一种新型疗法。
附图说明
[0014]下面结合附图，对本专利技术的具体实施方式进行详细说明，其中：
[0015]图1示出了各组恒河猴在给药治疗30天(D30)的白蛋白尿(UACR，尿白蛋白排泄率)变化情况的对比(**，与安慰剂组比p＜0.01；*，与安慰剂组比p＜0.05)；
[0016]图2示出了各组恒河猴在给药治疗58天(D58)的白蛋白尿(UACR，尿白蛋白排泄率)变化情况的对比(**，与安慰剂组比p＜0.01；*，与安慰剂组比p＜0.05)；
[0017]图3示出了各组恒河猴给药后eGFR变化情况(各组入选eGFR：30～59ml/min/1.73m2进行分析，DOX+PMP+MTP1#实验组和DOX+PMP+MTP2#实验组合并为一个组进行分析；*，DOX+PMP+MTP组与安慰剂组比p＜0.05)。
具体实施方式
[0018]本申请涉及多种GPCR药物的组合和相应的组合治疗方法。
[0019]G蛋白(鸟嘌呤核苷酸-结合蛋白)偶联受体(GPCR)是一大类跨膜蛋白，它调节细胞内信号传导，且是细胞内稳态所必需的。已有文献研究表明GPCR信号通路与糖尿病诱导的过氧化物产生有关(Du,Y.,et al.,Adrenergic and serotonin receptors affect reti/l superoxide generation in diabetic mice:Relationship to capillary degeneration and permeability.2015.29(5):p.2194.)。虽然氧化应激是DKD发生发展过程中重要的发生机制，调节糖尿病诱导的过氧化物产生的GPCR类药物在理论上对DKD的发展可能有一定影响，但是，目前的研究仅限于发病机理层面，GPCR类药物对于DKD的治疗效果还有待研究。另外，GPCR类药物涵盖成百上千种不同物质，从中筛选出对于DKD临床有效的药物也困难重重。
[0020]此外，目前糖尿病肾病动物模型多为啮齿类动物，如药物诱导的小鼠模型、自发性的db/db小鼠、ob/ob鼠、Agout突变小鼠和新西兰肥胖鼠、以及转基因小鼠模型等。但是，由于糖尿病肾病的发病机理复杂、涉及环节多，这些动物模型中肾脏功能的损伤难以准确体现患者DKD的病程，难以用于评价疾病治疗手段的效果。非人灵长类与人类在生理、生化和系统生物学上极其相似，已有多篇研究报道自发性慢性糖尿病肾病恒河猴的疾病特征与临床DKD患者非常相似，同样表现出中重度增多尿白蛋白，eGFR降低等特征，因此自发性慢性糖尿病肾病恒河猴本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于治疗慢性肾病的药物组合物，其包含多沙唑嗪或其可药用的盐、普拉克索或其可药用的盐、以及美托洛尔或其可药用的盐作为活性成分。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含0.5重量份至45重量份(优选1重量份至10重量份)的普拉克索或其可药用的盐、5重量份至160重量份(优选5重量份至80重量份)的多沙唑嗪或其可药用的盐、和50重量份至2000重量份(优选100重量份至1000重量份)的美托洛尔或其可药用的盐。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其为口服剂型或静脉注射，优选为口服剂型。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述可药用的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述慢性肾病是糖尿病肾病。6.多沙唑嗪或其可药用的盐、普拉克索或其可药用的盐和美托洛尔或其可药用...

【专利技术属性】
技术研发人员：ꢀ七四专利代理机构，
申请(专利权)人：成都文鼎科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：