一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用。该甲状旁腺激素相关肽类似物为通式Ⅰ所示的化合物或其盐或溶剂合物。该甲状旁腺激素相关肽类似物具有良好的稳定性，稳定性优于特立帕肽且不劣于阿巴帕肽；其对于PTHR1具有很高的激动活性，激动活性显著高于特立帕肽和阿巴帕肽，在做为预防和/或治疗骨骼疾病及其相关并发症药物时具有药物活性优和成骨效果好的特点。效果好的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，更具体地讲，本专利技术涉及一种甲状旁腺激素相关肽类似物及其应用。

技术介绍

[0002]目前全球罹患骨质疏松症的患者数量超过2亿，平均每3秒便会有一起因骨质疏松引发的骨折案例，而髋部骨折患者在骨折后1年内的死亡率高达20％。尽管此数字已如此明显，但随着全球人口的老龄化，此数字依然会不断增加。因此越来越迫切需要寻找安全有效的药物治疗这些因骨质减少引起的疾病。
[0003]经过多年的探索研究，人们发现甲状旁腺激素(PTH)和甲状旁腺激素相关肽(PTHrP)共享很多生物学作用，包括都可结合甲状旁腺受体1(PTHR1)，结合后可调节钙、磷代谢及骨转换，这与骨质减少有着密切的关联。两者的活性片段有PTH(1-34)，PTH(1-84)，PTHrP(1-34)，PTHrP(1-36)等，人们在此基础上开发出了一系列PTH类似物和PTHrP类似物的药物。
[0004]hPTH(1-34)，氨基酸序列为：
[0005]Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-OH(SEQ ID NO:1)。
[0006]hPTHrP(1-34)，氨基酸序列为：
[0007]Ala-Va1-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-I1e-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala-NH2(SEQ ID NO:2)。
[0008]礼来公司研发的重组人PTH(1-34)即特立帕肽，商品名其注射液于2002年12月成为第一个被美国FDA批准用于治疗骨质疏松症的促骨形成药，随后也获得欧盟批准。
[0009]然而，特立帕肽化学稳定性差，其溶液易降解，药物主要以氧化，脱酰胺和肽键裂解三种形式降解，其中最突出的是Met8和Met18残基的氧化，Asn10、Asn16和Asn 33处的脱酰胺作用导致肽键在Asn16，Asn33，Asp30处裂解(Ruchi Kothari et al.Modes of Degradation and Impurity Characterization in rhPTH(1-34)during Stability Studies.2011,65(4):348-62.)。上述原因导致其液体注射剂必须保存在2-8℃冰箱中，开封使用后也要2-8℃保存，不仅对储存和运输条件要求较高，也不利于病人出行使用。
[0010]为了克服PTH(1-34)易降解的缺点，首选的甲状旁腺激素类似物是由至少一个氨基酸被替换的，被替换到甲状旁腺激素序列的以下一个或多个位置:8-11、13、16-19、21、22、29至34，特别是8-11、16-19、33和/或34。例如Sandoz公司开发了一种新颖性的PTH(1-34)类似物SDZ PTS 893，其结构式是[Leu8,Asp10,Lys11,Ala16,Gln18,Thr33,Ala34]-hPTH-(1
–
34)，增强了溶液中的化学稳定性和抗氧化性，在肾脏细胞的结合亲和力，刺激腺苷酸环化酶，增加细胞内的钙等方面是自然片段的2到5倍(R.Gamse et al.SDZ PTS 893:
Pharmacological Profile of A Highly Potent Novel PTH Analog.ASBMR 19th Annual Meeting:F366)。在去卵巢大鼠模型中对比了PTH(1-34)，PTHrP(1-36)和SDZ PTS 893的治疗效果，以骨合成的能力排序为SDZ PTS 893>PTH(1-34)>PTHrP(1-36)，但SDZ PTS 893组大鼠的副作用也是最大的，这些大鼠出现中度高钙血症和明显的肾钙积累，死亡率为13％(A.F.Stewart et al.Six-Month Daily Administration of Parathyroid Hormone and Parathyroid Hormone-Related Protein Peptides to Adult Ovariectomized Rats Markedly Enhances Bone Mass and Biomechanical Properties:A Comparison of Human Parathyroid Hormone 1-34,Parathyroid Hormone-Related Protein 1-36,and SDZ-Parathyroid Hormone 893.Journal of Bone and Mineral Research:the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research.2000,15(8):1517-25.)。遗憾的是，到目前为止此类药物依然没有相关上市的信息。
[0011]Radius Health公司开发的阿巴帕肽([Glu
22
'
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,Leu
23
'
28
'
31
,Aib
29
,Lys
26
'
30
]hPTHrP(l-34)NH2)，氨基酸序列为：
[0012]Ala-Va1-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-I1e-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Aib-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2(SEQ ID NO:3)，其注射液于2017年4月28日被FDA批准上市，是以促骨形成来治疗骨质疏松症的PTHrP类似物药物，商品名为
[0013]阿巴帕肽在hPTHrP(l-34)的基础上修改了8处氨基酸，增加药物活性的同时兼具优良的溶液稳定性，其液体注射剂在未使用前需2-8℃运输保存，开封使用后可在20-25℃保存30天，大大降低了保存的要求，患者不论居家使用或者外出携带使用都很方便，但其29位氨基酸是非天然氨基酸Aib，Radius Health公司使用SPSS合成，生产成本相比生物合成较高。
[0014]罗氏开发的一种新颖性的全天然氨基酸的PTHrP类似物RS66271即[Glu
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'
25
'
29
,Leu
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'
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种甲状旁腺激素相关肽类似物，其特征在于，其是具有如通式Ⅰ所示的化合物或其盐或溶剂合物：Ala-Va1-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-X
11-Gly-Lys-Ser-I1e-Ala-Asp-Ala-Arg-Arg-Arg-Glu-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-X
29-Lys-Leu-His-Thr-Ala-NH2ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
通式Ⅰ；其中，X
11
选自Arg、Lys或His；X
29
选自Leu、Ile、Val或Phe。2.根据权利要求1所述的甲状旁腺激素相关肽类似物，其特征在于，所提供的PTHrP类似物选自氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示的化合物1、氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示的化合物2、氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示的化合物3或氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示的化合物4。3.权利要求1或2所述的甲状旁腺激素相关肽类似物在制备用于预防和/或治疗骨骼疾病及其相关并发症药物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的预防和/或治疗骨骼疾病及其相关并发症药物包括预防和/或治疗骨质疏松症的药物组合物。5.一种用于预防和/或治疗骨质疏松症的药物组合物，其特征在于，由有效量化合物和药学上可接受的辅料组成；所述的有效量化合物为权利要求1或2所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢鑫，黄亮，曹春来，周翠，何秀仪，邓慧兴，
申请(专利权)人：珠海联邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：