一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：

【技术实现步骤摘要】
一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法


[0001]本专利技术涉及属于药物制备领域，具体而言，本专利技术涉及(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸的制备方法。

技术介绍

[0002]苯甲酸阿格列汀，化学名为：(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，分子式：C
18
H
21
N5O2C7H6O2，分子量：461.51，其化学结构式如下：
[0003]糖尿病是全球性疾病，目前全球患者已达2.85亿，我国糖尿病患者也已近9300万，占全球糖尿病总数的1/3，其中，2型糖尿病患者占90％以上。寻找有效的血糖控制药物，减少并发症及死亡一直是全球糖尿病治疗领域研发的目标。
[0004]2010年4月，阿格列汀经日本厚生省批准上市，商品名Nesina；2013年1月25日美国FDA批准阿格列汀上市；2013年7月国家食品药品监督管理总局批准进口阿格列汀上市，商品名尼欣那。苯甲酸阿格列汀作为一种新型口服降糖药，它单独治疗或与二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲类或胰岛素联合治疗血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者，可明显改善血糖控制，而且阿格列汀的耐受性较好，不增加体质量，也不增加低血糖风险。
[0005]文献“Jun Feng,Zhiyuan Zhang,Michael B.Wallace,Jeffrey A.Stafford,Stephen W.Kaldor.Discovery of Alogliptin:A Potent,selective,Bioavailable,and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV[J].Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(10):2297～2300”，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以原料6-氯尿嘧啶为作为起始原料，首先将通过钠化氢的作用，亲核反应得到中间体，中间体上甲基后再与氨基哌啶反应得到游离的阿格列汀产物，再成盐得到苯甲酸阿格列汀。该反应主要的缺点是第一、二步反应中使用了钠化氢，比较危险，而第二步中还使用了碘甲烷，碘甲烷是剧毒，具有安全隐患。
[0006]合成路线如下所示：
[0007]文献“CN 102942556A一种苯甲酸阿格列汀的制备工艺”，公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，与上一种方法不同的是在倒数第三步反应进行了脱叔丁氧羰基保护基团，使用的其中一个原料也是叔丁氧羰基保护基团保护的。这种方法的不足在于，后期要考虑脱叔丁氧羰基保护基团，这样不但增加了成本，还增加了反应步骤，从而增加了带入其他杂质的风险。
[0008]合成路线如下所示：

技术实现思路

[0009]本专利技术针对上述技术问题，对苯甲酸阿格列汀的制备方法进行了改进。提供一种反应条件温和，无剧毒物料，且杂质较少，总收率较高的苯甲酸阿格列汀制备方法。
[0010]实现本专利技术的技术方案是：一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法，具有以下步骤：
[0011]①
6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,
4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
[0012]②
2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀盐酸盐；
[0013]③
阿格列汀盐酸盐与苯甲酸反应得到苯甲酸阿格列汀
[0014]上述步骤
①
在N,N-二甲基甲酰胺与N,N-二异丙基乙胺中进行反应。优选地，上述步骤
①
在非极性溶剂中进行亲核取代反应，优选其中非极性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二异丙基乙胺、乙腈、和/或二甲基亚砜。
[0015]优选地，上述步骤
①
反应温度为30～90℃，如45～75℃。
[0016]优选地，上述步骤
①
所述的6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄的摩尔比为1:08～1:1.3，优选1:1～1:1.1，更优选1:1.1。
[0017]上述步骤
②
是在加入缚酸剂的乙腈中回流进行的仲胺上的选择性亲核取代反应。上述步骤
②
在加入缚酸剂的乙腈中回流进行。优选其中，缚酸剂为无机碱或有机碱，如碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二乙胺或N,N-二异丙基乙胺，更优选缚酸剂为碳酸氢钠。
[0018]上述步骤
②
所述的2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的摩尔比为1:1.0～1:1.5，优选1:1.2～1:1.3，更优选1:1.2；
[0019]上述步骤
③
是阿格列汀盐酸盐的转盐反应，其包括，第一步是在水溶液中用缚酸剂进行调碱反应，第二步是在95％乙醇溶液中与苯甲酸反应生成苯甲酸阿格列汀。例如，上述步骤
③
的第一步在水中用碳酸氢钠调碱，再用二氯甲烷萃取得到阿格列汀。
[0020]优选地，上述步骤
③
的第一步在水中用无机碱调pH＝7.0～9.5，再用二氯甲烷萃取得到阿格列汀，优选其中无机碱是碳酸氢钠、或氢氧化钠和/或氢氧化钾。也优选，上述步骤
③
的第二步在60～100％(体积比，优选95％)乙醇中加入苯甲酸，反应温度30～80℃(优选为40～80℃)。
[0021]本专利技术的有益效果为：
[0022](1)本专利技术的第一步反应为亲核取代反应，6-氯-3-甲基尿嘧啶的氮原子上的孤对电子有很强的亲核能力，优选在N,N-二甲基甲酰胺与N,N-二异丙基乙胺中进行该反应，条件温和，收率能达到90～99％；
[0023](2)本专利技术的第二步反应在乙腈和优选的缚酸剂中回流，通过酸溶-碱沉和高效的萃取溶剂进行纯化；最终经优选的醋酸异丙酯、95％乙醇纯化后以90.65％的收率得到目标化合物。
[0024](3)6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-氰基溴苄在步骤
①
的2-((6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苯甲腈成品中未检出，起始原料和中间体在成品中都能完全除去，质控检查手段大为简化。
[0025](4)通过重结晶得到了符合标准的苯甲酸阿格列汀，说明纯化方法有效。
[0026](5)本专利技术反应无超高温高压要求，无剧毒物料，且杂质较少，总收率较高。
具体实施方式
[0027]实施例1：制备中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基-甲基)-4-氟苯甲腈
[0028]反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高收率苯甲酸阿格列汀的制备方法，其包括以下步骤：
①
6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄反应得到2
ꢀ-
（（6-氯-3
ꢀ-
甲基-2,4
ꢀ-
二氧代-3,4
ꢀ-
二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苯甲腈；
②2ꢀ-
（（6-氯-3
ꢀ-
甲基-2,4
ꢀ-
二氧代-3,4
ꢀ-
二氢嘧啶-1（2H）-基）甲基）苯甲腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐反应得到阿格列汀盐酸盐；
③
阿格列汀盐酸盐与苯甲酸反应得到苯甲酸阿格列汀；其特征在于：上述步骤
①
是在N,N-二甲基甲酰胺与N,N-二异丙基乙胺中进行的亲核取代反应；上述步骤
②
是在加入缚酸剂的乙腈中回流进行的仲胺上的选择性亲核取代反应；上述步骤
③
是阿格列汀盐酸盐的转盐反应，其包括，第一步是在水溶液中用缚酸剂进行调碱反应，第二步是在95%乙醇溶液中与苯甲酸反应生成苯甲酸阿格列汀。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：上述步骤
①
在非极性溶剂中进行亲核取代反应，优选其中非极性溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N...

【专利技术属性】
技术研发人员：张青，郭维博，东丽丽，罗晶，柳小秦，
申请(专利权)人：西安新通药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：