一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制备方法和应用，所述光敏染料具有通式I的结构。本发明专利技术所述无重原子修饰的、具有单光子上转换性质的五甲川菁类光敏染料，拥有在长于自身最大吸收波长处的光激发下高的单线态氧产生能力。在上转换光的激发下能够对深层组织下的癌细胞进行有效地光动力杀伤，并可用于活体内实体肿瘤的光动力治疗，对抑制深层肿瘤生长有良好的应用前景。层肿瘤生长有良好的应用前景。层肿瘤生长有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及精细化工
，尤其涉及一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料、其制 备方法及应用。

技术介绍

[0002]光动力学疗法(Photodynamic Therapy,PDT)是将光化学、光物理学及光生物学的原理 应用于诊断和治疗疾病的一种方法，是继手术、化疗、放疗之后的第四种疗法，在治疗癌症 等恶性疾病以及多种良性疾病方面表现出巨大的应用潜力。
[0003]光动力治疗的三要素分别是：光源、光敏剂和氧气。其中光源所发射出光的波长很大程 度上决定了光动力治疗实体肿瘤的治疗深度。因此，开发能够被长波长光激发的光敏染料一 直是研究的热点。虽然通过化学改性增大有机分子的共轭程度以延长光敏分子的激发波长是 最为直接有效的方法，但复杂、繁琐的合成手段，减弱的化学、光稳定性和降低的溶解度和 生物安全性总是困扰着研究者对近红外光敏剂的设计与开发。
[0004]光子上转换介导的光敏剂活化是一类不牺牲目标光敏剂光物理、化学性质，溶解性和生 物相容性的技术手段。利用低能长波长激发光去通过分子间、分子内能量转化激发光敏剂， 发射出高能短波长荧光的同时产生活性氧破坏癌细胞。当前实现光子上转换活化光敏剂技术 主要依赖于稀土上转换纳米粒子和双光子激发材料。然而受限于多光子激发的活化过程，通 过以上两种手段激发光敏剂均需要采用强功率的激光，特别是双光子激发材料，所采用的激 光器更是为高能的飞秒激光器，不利于临床应用。热带吸收频率上转换现象存在于有机荧光 团分子中，该类荧光团通常具体大的摩尔消光系数、明亮的荧光发射和小的斯托克斯位移。 利用该类荧光团中电子在基态高振动、转动能级分布，选择特定长波长光激发处于高振动能 级的电子，进而形成大的反斯托克斯位移，有利于减小常规荧光成像中激发光对荧光发射捕 获的干扰。更为重要的是，诱导该类上转换发生的过程是单光子激发过程。这大大降低了激 发光的光剂量，降低了激发光自身对组织和细胞的损伤。
[0005]当前已报道的具有单光子上转换性质的荧光指示剂包括半花菁类染料、氟硼二吡咯类染 料、七甲川花菁类染料，罗丹明类染料和吩恶嗪类染料。为增强其光敏化产活性氧能力，当 前主流策略是利用重原子效应。但重原子修饰诱导增强的暗毒性，降低的光、化学稳定性， 不良的溶解性和低的经济性不利于其向临床转化。
[0006]与典型的光敏剂母体结构不同，天然具有阳离子结构的花菁染料是一类广泛用于生物领 域的化学传感器，能够同时满足具有挑战性的要求，包括：1.在近红外区具有大的消光系数 保证进一步上转换的激发波长；2.明确的亚细胞定位，光敏剂靶向重要的细胞器(例如，线 粒体或内质网)，能有效提高治疗效果；3.阳离子柔性结构，溶解性、生物相容性良好和能 够有效富集在在肿瘤区域。但现有的PDT光敏剂存在依赖重原子和上转换激发产生活性氧量 子产率有限的缺点。因此，开发基于花菁染料的无重原子单光子上转换光敏剂是极有意义并 富有挑战的。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供一类能够不依赖于重原子具有单光子上转换性质、线粒体定位的新型 PDT光敏剂。
[0008]本专利技术首先提供一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料，具有如下结构通式I：
[0009][0010]通式I中：
[0011]R1和R2各自独立地选自H、Cl、F、羧基、磺酸基等中的一种；
[0012]R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、丙基、长烷基链、苄基等中的一种；
[0013]Ar1选自式i～iv所述基团中的一种：
[0014][0015]X选自碘、氯或溴中的一种。
[0016]另一方面，本专利技术提供上述具有单光子上转换性质的五甲川菁类光敏染料的制备方法， 包括式II的化合物与式III化合物在零价钯存在条件下反应的步骤，
[0017][0018]通过上述本专利技术的合成方法制备的具有单光子上转换性质的五甲川菁类光敏料，具有以 下显著的特征：1、摩尔消光系数大(>200000M
‑1cm
‑1)，最大吸收波长位于近红外区(>650 nm)，能够被近红外光激发；2、阳离子结构能够定位于线粒体；3、能够被近红外上转换光 激发(760nm，最大荧光发射波长为670nm)产生单线态氧并破坏癌细胞；4、生物相容性 好，能够快速的在肿瘤富集并代谢；5、能够对活体内对深层组织下实体肿瘤产生抑制作用。
[0019]基于此，本专利技术进一步提供所述的单光子上转换五甲川菁类光敏染料在制备PDT光敏剂、 制备光动力治疗药物，以及制备抑制深层组织下癌细胞、肿瘤生长的药物中的应用。所制备 的PDT光敏剂可以用于光动力治疗，以近红外上转换光激发，并且显然相对于一般的光敏剂 有着对深层组织下肿瘤细胞更强的光动力治疗效果。
[0020]对于PDT光敏剂的更为具体的探讨，与本专利技术的化合物相对于未经修饰的五甲川
花菁染 料光物理性能提升有关。对于已报道的花菁类光敏剂，本专利技术的单光子上转换五甲川菁类光 敏染料能够在不损失优异光物理性质的同时提升上转换光激发下染料的单线态氧产生能力。 本专利技术提供的光敏剂有着特异性的亚细胞器定位，有着更强的治疗效果，并且由于该光敏剂 还可以用长于最大吸收波长100nm以上的近红外光(760nm)激发，一定程度上增加了治疗 的深度。基于此，上述应用中的PDT光敏剂，优选用于对癌细胞、实体肿瘤的荧光成像，并 在上转换光激发光的存在下诱导深层组织下癌细胞、肿瘤的死亡。
附图说明
[0021]本专利技术附图如下：
[0022]图1是对本专利技术的光敏剂XAN
‑
Cy5进行单线态氧产生能力测试图。图1中：分别是未 经修饰的五甲川菁染料Cy5，苯环修饰的五甲川菁染料Ph
‑
Cy5和XAN
‑
Cy5与DPBF(3
‑
二 苯基异苯并呋喃)的混合溶液在760nm的光照射下DPBF在415nm处的吸收衰减归一量化 曲线。
[0023]图2是对光敏分子XAN
‑
Cy5的上转换荧光激发图。
[0024]图3是本专利技术的光敏分子XAN
‑
Cy5对4T1细胞的共聚焦成像细胞摄取量图。图3中：A 图是对XAN
‑
Cy5的共聚焦成像图，B图是对荧光成像的数据量化图。
[0025]图4是本专利技术的光敏分子XAN
‑
Cy5在4T1细胞中的亚细胞器定位图。图4中：A,B,C 和D图中分别表示商品化细胞核染料染色，XAN
‑
Cy5染色，染色叠加，叠加定位系数图； E,F,G和H图分别表示商品化溶酶体染料染色，XAN
‑
Cy5染色，染色叠加，叠加定位系数 图；I,J,K和L图分别表示商品化线粒体染料染色，XAN
‑
Cy5染色，染色叠加，叠加定位系 数图。
[0026]图5是本专利技术的光敏分子XAN
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料，具有如下结构通式I：通式I中：R1和R2各自独立地选自H、Cl、F、羧基、磺酸基中的一种；R3和R4各自独立地选自甲基、乙基、丙基、长烷基链、苄基中的一种；Ar1选自式i～iv所述基团中的一种：X选自碘、氯或溴中的一种。2.根据权利要求1所述的光敏染料，其特征在于，所述的R1、R2分别为H。3.根据权利要求1所述的光敏染料，其特征在于，所述R3和R4分别为乙基。4.根据权利要求1所述的光敏染料，其特征在于，所述的X为碘。5.根据权利要求1所述的光敏染料，其特征在于，所述的Ar1选自式i,ii,iii,iv所述基团中的一种。6.如权利要求1所述的一类单光子上转换五甲川菁类光敏染料的制备方法，其特征在于，包括式II的化合物与式III化合物在零价钯存在条件下反应的步骤，7.根据权利要求6所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊江莉，赵学泽，杜健军，彭孝军，
申请(专利权)人：大连理工大学，
类型：发明
国别省市：