一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法技术

本发明专利技术涉及一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法，包括以下步骤：将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后，加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应，过滤干燥，得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。本发明专利技术将过氧化氢作为氧化脱色试剂，在低浓度且极少量的氧化剂作用下，在温和的温度条件下可以实现很好的脱色，且不与洛沙坦或厄贝沙坦发生反应产生杂质；同时过氧化氢经脱色后的副产物只有水，不会产生其他的有机化合物杂质或者无机盐副产物；该方法利用过氧化氢在水溶液中进行脱色，脱色过程未使用有机溶剂，操作极其简单，环境友好；反应温度低，脱色时间短，后续纯化工艺更加简单方便，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法


[0001]本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法。

技术介绍

[0002]化学合成过程中，由于反应复杂和物料不稳定，会产生很多可能的副反应，产生色素杂质即为一种经常出现的副反应。虽然色素杂质不会对物料纯度造成太大影响，但是对人的感官会造成较大影响。
[0003]然而，通常物料中的色素杂质的含量极低，采用一般的色谱方法如液相色谱、气相色谱等无法检测。为了去除原料药中的色素，对于白色的原料药，通常会使用重结晶、活性炭、硅藻土等物理吸附方法进行脱色，但是，有许多色素杂质通过以上常规方法并不能有效去除。例如：作为特异性的血管紧张素Ⅱ(AT1)受体拮抗剂，氯沙坦钾和厄贝沙坦常用于治疗高血压，其制剂外观为白色，但是其原料药在化学合成过程中得到的粗品为黄色至棕黄色，而且一般的色谱方法(如HPLC)无法检测出色素杂质。而为了去除色素杂质，通常需要加入大量活性炭脱色，然后重结晶来去除色素，通过多次重复以上操作来进一步去除色素杂质，这样的操作往往会产生大量三废，造成物料损失，工序较多，损耗较大，提高成本。
[0004]中国专利申请CN106674205A公开了一种利用硼氢化钠对洛沙坦和厄贝沙坦进行脱色的方法，洛沙坦溶于有机溶剂中，加入硼氢化钠后再滴入水或醇类溶剂，搅拌结晶得到白色洛沙坦。在该方案中，为了达到该脱色效果和99％的收率，需要在70℃条件下进行反应；反应搅拌时间长，需要2～3小时；此外，该方法在脱色过程中使用了水和醇类等混合溶剂，回收套用成本高，同时还增加了有机废水量。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种在水相中去除沙坦类化合物色素杂质的方法，该方法脱色效果好、收率高，同时成本低廉、杂质少、绿色环保。
[0006]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：
[0007]一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法，包括以下步骤：
[0008]将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后，加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应，过滤干燥，得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。
[0009]优选地，在所述脱色反应前，先加入氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0，在所述脱色反应后，加入酸性溶剂调pH至3～4。
[0010]优选地，加入酸性溶剂调pH至3～4后，加入溶剂洗涤，过滤，所得固体干燥得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。
[0011]优选地，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇的一种或多种。
[0012]优选地，加入所述氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0后，溶液澄清。
[0013]优选地，所述酸性溶剂为盐酸、硫酸、醋酸中的一种。
[0014]优选地，所述水的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1.5～2.0倍。
[0015]优选地，所述脱色反应温度为50～60℃，反应时间为0.5～1h。
[0016]优选地，所述过氧化氢的用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的0.05％～5％(w％)。
[0017]进一步优选，过氧化氢用量为厄贝沙坦或洛沙坦粗品重量的1％～2％(w％)。
[0018]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术将过氧化氢作为氧化脱色试剂，在低浓度且极少量的氧化剂作用下，在温和的温度条件下可以实现很好的脱色，且不与洛沙坦或厄贝沙坦发生反应产生杂质；同时过氧化氢经脱色后的副产物只有水，不会产生其他的有机化合物杂质或者无机盐副产物；该方法利用过氧化氢在水溶液中进行脱色，脱色过程未使用有机溶剂，操作极其简单，环境友好；反应温度低，脱色时间短，后续纯化工艺更加简单方便，适合工业化生产。
具体实施方式
[0019]以下结合实施例对本专利技术作进一步详细描述。
[0020]本专利技术按照CN1915990B实施例中公开的方法制备得到洛沙坦粗品。具体为：
[0021]向反应容器中依次加入甲苯200mL、联苯溴化物45g、咪唑醛30g、四丁基溴化铵0.5g；
[0022]加入氢氧化钠水溶液，在室温下反应至原料反应完全，分层、洗涤；
[0023]所得有机层加入还原剂还原，再加水析晶、过滤、烘干得到固体化合物；
[0024]然后将在氮甲基吡咯烷酮150mL之前制备得到的固体化合物43g、催化剂、叠氮钠30g进入反应容器进行反应，反应结束后，用氢氧化钠水溶液提取产物，加入亚硝酸钠、乙酸乙酯滴加盐酸至pH至3～5，过滤，所得滤饼用水洗涤得到黄色至棕色洛沙坦粗品湿品。
[0025]实施例1：
[0026]向反应瓶中加入50g上述路线得到的洛沙坦，加入水150mL；
[0027]滴加30％氢氧化钠溶液使其溶解，50℃下缓慢加入50％过氧化氢3mL，搅拌45分钟；
[0028]加入5mL乙醇后，滴加20％盐酸调pH至6.0，搅拌0.5h，用20％盐酸调pH至3～4，搅拌2h；
[0029]降温至0.5℃，搅拌2h，析出固体，加水洗涤，过滤，所得固体干燥得到得到白色氯沙坦(收率95％，99.6％)。即可用于后续制备氯沙坦钾，无需脱色。
[0030]实施例2：
[0031]向反应瓶中加入50g上述路线得到的洛沙坦，加入水150mL；
[0032]滴加30％氢氧化钠溶液使其溶解，60℃缓慢加入50％过氧化氢5mL，搅拌30分钟；
[0033]加入5mL乙醇后，滴加20％盐酸调pH至6.0，搅拌0.5h，滴加10％硫酸调pH至3～4，搅拌2h；
[0034]降温至0.5℃，搅拌2h，析出固体，加甲醇洗涤干燥得到得到白色氯沙坦(收率94％，99.5％)。即可用于后续制备氯沙坦钾，无需脱色。
[0035]实施例3：
[0036]向反应瓶中加入50g厄贝沙坦，加入水200mL溶解；
[0037]滴加30％氢氧化钠溶液使其溶解，60℃缓慢加入50％过氧化氢5mL，搅拌30分钟；
[0038]加入少量乙醇后，滴加20％盐酸调pH至6.0，搅拌0.5h，滴加醋酸调pH至3～4，搅拌2h；
[0039]降温至0.5℃，搅拌2h，析出固体，加乙醇洗涤干燥得到得到白色厄贝沙坦粗品(收率98％，99.5％)。再用特定的工艺结晶即得到符合要求的产品。
[0040]对比例1：
[0041]以专利CN101402630B公开的技术方案为基础，将上述制备的氯沙坦粗品(152g，0.5mol)，溶解于氢氧化钾的甲醇溶液中，加入15g活性炭，回流1小时，过滤蒸馏，残留物在35～40℃下加120mL正丁酮，降温至0～5℃时搅拌1小时，过滤干燥。加入400mL水和100mL乙酸乙酯搅拌，用稀盐酸调pH至3搅拌1小时，过滤干燥得到高纯度洛沙坦。收率96.7％。
[0042]与对比例1相比，本申请实施例1、2不需要使用活性炭脱色和多种溶剂处理，即可得到白色洛沙坦，成本低廉，脱色效果符合欧洲和美国药典标准本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于包括以下步骤：将含有色素杂质的厄贝沙坦或氯沙坦粗品在水中搅拌后，加入过氧化氢溶液在一定温度下搅拌进行脱色反应，过滤干燥，得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。2.根据权利要求1所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：在所述脱色反应前，先加入氢氧化钠溶液调pH至9.5～10.0，在所述脱色反应后，加入酸性溶剂调pH至3～4。3.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：加入酸性溶剂调pH至3～4后，加入溶剂洗涤，过滤，所得固体干燥得到高纯度白色的洛沙坦或厄贝沙坦。4.根据权利要求3所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：所述溶剂选自水、甲醇、乙醇的一种或多种。5.根据权利要求2所述的去除沙坦类化合物色素杂质的方法，其特征在于：加入所述氢氧化钠溶液调...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭之城，李传兵，张宇，黄想亮，周国斌，孔叶青，
申请(专利权)人：宁波美诺华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：