与肺动脉高压有关的突变基因及其应用制造技术

本发明专利技术涉及人类遗传学和内科心血管技术领域，具体涉及了与肺动脉高压有关的突变基因，与野生型BMPR2基因编码DNA的参考序列相比，核苷酸序列为SEQ ID NO:3；在基因组位置chr2:203242240处，缺失碱基CCATGGACCAT；参考基因组版本是GRCh37。本发明专利技术还涉及上述突变基因在制备检测试剂盒中的应用。本发明专利技术提供的突变基因可以作为临床辅助诊断的生物标志物；检测该变异的携带者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生，对肺静脉闭塞1型的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义。或者辅助临床判断具有重要意义。或者辅助临床判断具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
与肺动脉高压有关的突变基因及其应用


[0001]本专利技术涉及人类遗传学和内科心血管
，尤其涉及与肺动脉高压有关的突变基因及其应用。

技术介绍

[0002]肺静脉闭塞症(PVOD)是一种可引起肺动脉高压的临床病理综合征，其特点为肺小静脉进行性闭塞，肺血管阻力增加、右心功能衰竭。肺静脉闭塞是肺毛细血管系统受累所致，其病理以肺组织广泛的被纤维组织弥漫填塞为主要特征。发病年龄跨度较大(9天
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67岁)，多数在50岁以下，儿童中男女发病率相近，成年男性的发病率较高。肺静脉闭塞症除了主肺动脉增宽、右心增大等肺动脉高压的影像学特征外，还有其他主要特征如纵隔淋巴结肿大、小叶间隔增厚及小叶中心型磨玻璃影等。
[0003]肺静脉闭塞被认为是肺动脉高压的一个原因，遗传性肺动脉高压属于单基因常染色体显性遗传，目前已知9个致病基因：BMPR2、BMP9、ALK1、Endoglin、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1和KCNK3，可解释50～80％的遗传性肺动脉高压和20％～50％的散发型特发性肺动脉高压患者的病因。
[0004]BMPR2基因编码跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶的骨形态发生蛋白(BMP)受体家族的一员。该受体的配体是BMPs，是TGF
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β超家族的一员。骨形态发生蛋白受体主要参与骨形成和胚胎发育。BMPR2正常、足量的表达以及其介导的TGF
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B通路信号的正常传递，是维持肺血管正常形态及适应各种刺激损伤的前提。需要指出的是，BMPR2基因的外显率为10
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20％，且存在性别差异，男性携带者外显率为14％，女性为42％。
[0005]目前仍存在大量未知的BMPR2基因突变位点，进一步发现新的BMPR2基因的突变位点对于研究肺静脉闭塞1型的发病机制，对肺静脉闭塞1型的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对肺静脉闭塞1型，提供一种与肺动脉高压有关的突变基因及其应用。
[0007]本专利技术提供的技术方案如下：
[0008]一、本专利技术提供与肺动脉高压有关的突变基因，与野生型BMPR2基因编码DNA的参考序列相比，核苷酸序列为SEQ ID NO:3；在基因组位置chr2:203242240处，缺失碱基CCATGGACCAT；参考基因组版本是GRCh37。
[0009]二、本专利技术还提供了上述与肺动脉高压有关的突变基因在制备检测试剂盒中的应用。
[0010]优选地，所述检测试剂盒包括引物SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。
[0011]优选地，所述检测试剂盒还包括Taq DNA聚合酶和PCR缓冲液。
[0012]三、本专利技术的原理和有益效果在于：
[0013]本专利技术公开的与肺动脉高压有关的突变基因可以作为临床辅助诊断肺静脉闭塞1型的生物标志物，对肺静脉闭塞1型的早期诊断，或者辅助临床判断具有重要意义；基于与肺动脉高压有关的突变基因开发的检测试剂盒，可以检测出具有与肺动脉高压有关的突变基因的患者，为受试者提供优生优育指导和遗传咨询，减少患儿出生。
附图说明
[0014]图1为实施例3的家系图；
[0015]图2为实施例3中先证者、先证者大儿子、先证者父亲等人的Sanger测序图；
[0016]图3为实施例3家系中先证者丈夫、先证者小儿子等人的Sanger测序图。
具体实施方式
[0017]下面通过具体实施方式进一步详细说明：
[0018]实施例1
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与肺动脉高压有关的突变基因
[0019]与肺动脉高压有关的突变基因，具体突变如下表1所示：
[0020]表1与肺动脉高压有关的突变基因的具体检测结果
[0021]基因基因组位置转录本号碱基改变氨基酸改变参考基因组版本外显子号BMPR2chr2:203242240NM_001204c.43_53delp.Trp16AlafsTer18GRCh37/hg19Exon1
[0022](1)在基因组位置chr2:203242198
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chr2:203242297处，野生型BMPR2基因的序列为：
[0023]023]为野生型BMPR2基因在基因组chr2:203242240
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chr2:203242250处的碱基。
[0024]在基因组位置相应位置处，与肺动脉高压有关的突变基因的序列为：
[0025]ATGACTTCCTCGCTGCAGCGGCCCTGGCGGGTGCCCTGGCTACCTGCTGGTCAGCACTGCGGCTGgtgagtagctccggccggcacgtc。
[0026](2)转录本号为NM_001204时，野生型BMPR2基因编码DNA的参考序列为：
[0027][0028]为野生型BMPR2基因编码DNA参考序列的第43
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53位突变前碱基。
[0029]c.43_53del表示：与野生型BMPR2基因编码DNA的参考序列相比，突变基因BMPR2的第43
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53位点的碱基缺失，具体核苷酸序列为SEQ ID NO:3。
[0030](4)转录本号为NM_001204时，野生型BMPR2基因编码蛋白为：
[0031][0031][0031]为野生型BMPR2基因编码蛋白的第16位氨基酸色氨酸(Trp,W)。
[0032]p.Trp16AlafsTer18表示：与野生型BMPR2基因编码蛋白的氨基酸序列相比，突变
基因BMPR2编码蛋白的氨基酸第16位的色氨酸(Trp,W)突变为丙氨酸(Ala,A)。
[0033](5)查询人群频率数据库发现先证者携带的BMPR2基因c.43_53del杂合缺失变异(BMPR2:p.Trp16AlafsTer18 het)为罕见变异(千人基因组：无，ESP6500：无，ExAC：无)。
[0034]该缺失变异使第15位非极性的色氨酸变为非极性的丙氨酸，其后的蛋白移码表达，并于其后第18位氨基酸处提前出现一终止密码子，可能会使蛋白截短表达。
[0035]查询ClinVar、HGMD数据库未发现该变异，该位点下游的移码或无义变异多次被上报者评定为肺动脉高压的致病突变(ClinVar数据库)；文献检索未发现该变异与疾病相关的报导。根据现有证据：该变异为罕见变异，该变异可能会使蛋白截短表达、下游位点多次被报导为致病突变，但缺乏家系连锁及功能学证据支持，所以该变异为高度可疑致病突变(B级)
[0036]实施例2
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与肺动脉高压有关的突变基因的检测试剂盒
[0037]与肺动脉高压有关的突变基因的检测试剂盒，包括Taq DNA聚合酶、PCR缓冲液和引物等。具体引物如下：
[0038]上游引物(BMPR2
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E1F，SEQ ID NO:1)：5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.与肺动脉高压有关的突变基因，其特征在于，与野生型BMPR2基因编码DNA的参考序列相比，核苷酸序列为SEQ ID NO:3；在基因组位置chr2:203242240 处，缺失碱基CCATGGACCAT；参考基因组版本是GRCh37。2.根据权利要求1所述的与肺动脉...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘哲，梁庆渊，赵娜娜，赖开生，刘昕超，高璇，李方玉，侯青，惠汝太，
申请(专利权)人：百世诺北京医学检验实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：