细胞周期素依赖性激酶2生物标记物及其用途制造技术

提供了预测和/或指示受试者对细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)抑制剂的反应性的生物标记物。本文所述的生物标记物、组合物和方法可用于为患有、怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症的受试者选择适当的治疗方式以及用于监测治疗。及用于监测治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞周期素依赖性激酶2生物标记物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年2月15日提交的美国临时申请号62/806,265的权益，所述临时申请以引用方式整体并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有序列表，所述序列表已以ASCII格式电子版形式提交并特此以引用方式整体并入。所述ASCII副本于2020年1月23日创建，名为20443
‑
0588WO1_SL.txt且大小为15,865字节。


[0005]本专利技术总体上涉及生物标记物和癌症。

技术介绍

[0006]细胞周期素依赖性激酶(“CDK”)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族。CDK通过与称为细胞周期素的调节性亚基异二聚体化，被完全激活，并且是细胞周期和细胞分裂的驱动力。不受控制的增殖是癌细胞的标志，并且CDK功能的误调在许多肿瘤中高频发生。CDK2和CDK4受到特别关注，因为它们的活性在多种人类癌症中经常失调。因而，CDK被认为是用于设计和开发可特异性结合和抑制癌细胞中CDK活性的化合物的有吸引力的靶标，并因此可充当治疗剂。已开发出强效且高选择性的CDK4/6抑制剂帕博西尼(palbociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)和瑞博西尼(ribociclib)并获得美国食品药品监督管理局(“FDA”)的许可，用于治疗ER+晚期乳腺肿瘤。尽管付出了巨大努力，但迄今为止还没有FDA许可的靶向CDK2的剂。缺乏可靠地报告CDK2酶促和/或致癌活性的生物标记物已阻碍了用于先导发现和优化的有效靶标相关测定的开发。明确需要鉴定CDK2介导的肿瘤发生的生物标记物，以便为CDK2靶向抗癌疗法的开发和评估提供快速且有效的手段。

技术实现思路

[0007]本专利技术至少部分基于以下发现：细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A(“CDKN2A”；也称为“p16”)的功能状态是用于预测在适用于患者分层的G1/S特异性细胞周期素
‑
E1(“CCNE1”)扩增的细胞中对CDK2靶向疗法的敏感性的生物标记物。此外，本专利技术至少部分基于以下发现：在CCNE1扩增的细胞系中，对应于SEQ ID NO:3的第780位氨基酸的丝氨酸处的人视网膜母细胞瘤相关蛋白(“Rb”)磷酸化水平是对于CDK2活性的药效标记物，并且适用于在细胞测定或临床前和临床应用中测量CDK2酶活性，诸如例如，监测用CDK2抑制剂治疗的进展或对所述治疗的反应性。
[0008]本公开提供了一种治疗患有、怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症的人受试者的方法，其包括向人受试者施用CDK2抑制剂，其中先前已确定人受试者：i)(a)具有编码包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列，(b)具有缺乏一个或多个失活性(inactivating)核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因，和/或(c)表达p16蛋白，并且
(ii)(a)具有CCNE1基因的扩增和/或(b)在获自人受试者的生物样品中具有高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平。在一些实施方案中，受试者患有与CDK2相关的疾病或病症。在一些实施方案中，受试者被怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症。在一些实施方案中，先前已确定人受试者：(i)(a)具有编码包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列和/或(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因，并且(ii)在获自人受试者的生物样品中具有CCNE1基因的扩增。在一些实施方案中，CDKN2A基因编码包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，将第二治疗剂与CDK2抑制剂组合施用于人受试者。在一些实施方案中，第二治疗剂是BCL2抑制剂或CDK4/6抑制剂。
[0009]本公开还提供了一种治疗患有、怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症的人受试者的方法，其包括：(i)在获自人受试者的生物样品中鉴定：(a)编码包含SEQIDNO:1的氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列，(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代的CDKN2A基因，和/或(c)p16蛋白的存在；(ii)在获自人受试者的生物样品中鉴定：(a)CCNE1基因的扩增和/或(b)高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平；和(iii)向人受试者施用CDK2抑制剂。在一些实施方案中，受试者患有与CDK2相关的疾病或病症。在一些实施方案中，受试者被怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症。在一些实施方案中，方法包括：(i)在获自人受试者的生物样品中鉴定：(a)编码包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列，(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因，和/或(c)p16蛋白的存在；(ii)在获自人受试者的生物样品中鉴定：(a)CCNE1基因的扩增；和(iii)向人受试者施用CDK2抑制剂。在一些实施方案中，CDKN2A基因编码包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的蛋白质。在一些实施方案中，将第二治疗剂与CDK2抑制剂组合施用于人受试者。在一些实施方案中，第二治疗剂是BCL2抑制剂或CDK4/6抑制剂。
[0010]本公开还提供了一种预测患有、怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症的人受试者对CDK2抑制剂的反应的方法，其包括：(i)从获自人受试者的生物样品确定：(a)CDKN2A基因的核苷酸序列，(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在，和/或(c)p16蛋白的存在；并且(ii)从获自人受试者的生物样品确定：(a)CCNE1基因的拷贝数和/或(b)CCNE1的表达水平，其中(1)(a)编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的CDKN2A基因的存在，(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在，和/或(c)p16蛋白的存在，和(2)(a)CCNE1基因的扩增和/或(b)高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平，预测人受试者将对CDK2抑制剂作出反应。在一些实施方案中，受试者患有与CDK2相关的疾病或病症。在一些实施方案中，受试者被怀疑患有或有风险发展出与CDK2相关的疾病或病症。在一些实施方案中，方法包括：(i)从获自人受试者的生物样品确定：(a)CDKN2A基因的核苷酸序列和/或(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在；并且(ii)从获自人受试者的生物样品确定：(a)CCNE1基因的拷贝数，其中(1)(a)编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的CDKN2A基因的存在和/或(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在，和(2)(a)CCNE1基因的扩增，预测人受试者将对CDK2抑制剂作出反应。
[0011]在前述方法的一些实施方案中，CCNE1基因的扩增包含至少3的基因拷贝数。在前述方法的一些实施方案中，CCNE1基因的扩增包含至少5的基因拷贝数。在前述方法的一些实施方案中，CC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有与细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)相关的疾病或病症的人受试者的方法，其包括向所述人受试者施用CDK2抑制剂，其中先前已确定所述人受试者：(i)(a)具有编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列；(b)具有缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因；和/或(c)表达p16蛋白；并且(ii)(a)具有细胞周期素E1(CCNE1)基因的扩增；和/或(b)在获自所述人受试者的生物样品中具有高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平。2.如权利要求1所述的方法，其中先前已确定所述人受试者：(i)(a)具有编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列；和/或(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因；并且(ii)在获自所述人受试者的生物样品中具有所述CCNE1基因的扩增。3.如权利要求1所述的方法，其中所述生物样品中CCNE1的表达水平比CCNE1的对照表达水平高至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍或至少100倍。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述CDKN2A基因编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的蛋白质。5.一种治疗患有与细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)相关的疾病或病症的人受试者的方法，其包括：(i)在获自所述人受试者的生物样品中鉴定：(a)编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列；(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代的细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因；和/或(c)p16蛋白的存在；(ii)在获自所述人受试者的生物样品中鉴定：(a)细胞周期素E1(CCNE1)基因的扩增；和/或(b)高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平；以及(iii)向所述人受试者施用CDK2抑制剂。6.如权利要求5所述的方法，其包括：(i)在获自所述人受试者的生物样品中鉴定：(a)编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的核苷酸序列；(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因；和/或(c)p16蛋白的存在；(ii)在获自所述人受试者的生物样品中鉴定：(a)所述CCNE1基因的扩增；以及
(iii)向所述人受试者施用CDK2抑制剂。7.如权利要求5所述的方法，其中所述生物样品中CCNE1的表达水平比CCNE1的对照表达水平高至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少20倍、至少25倍、至少50倍、至少75倍或至少100倍。8.如权利要求5
‑
7中任一项所述的方法，其中所述CDKN2A基因编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的蛋白质。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中将第二治疗剂与所述CDK2抑制剂组合施用于所述人受试者。10.如权利要求9所述的方法，其中所述第二治疗剂是BCL2抑制剂或CDK4/6抑制剂。11.一种预测患有与细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)相关的疾病或病症的人受试者对CDK2抑制剂的反应的方法，其包括：(i)从获自所述人受试者的生物样品确定：(a)细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因的核苷酸序列；(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在；和/或(c)p16蛋白的存在；以及(ii)从获自所述人受试者的生物样品确定：(a)细胞周期素E1(CCNE1)基因的拷贝数；和/或(b)CCNE1的表达水平，其中(1)(a)编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的CDKN2A基因的存在；(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在；和/或(c)p16蛋白的存在；以及(2)所述CCNE1基因的扩增和/或高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平，预测所述人受试者将对所述CDK2抑制剂作出反应。12.如权利要求11所述的方法，其包括：(i)从获自所述人受试者的生物样品确定：(a)CDKN2A基因的核苷酸序列和/或缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在；以及(ii)从获自所述人受试者的生物样品确定：(a)所述CCNE1基因的拷贝数，其中(1)(a)编码包含SEQ ID NO:1氨基酸序列的p16蛋白的CDKN2A基因的存在；和/或(b)缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在，以及(2)所述CCNE1基因的扩增，预测所述人受试者将对所述CDK2抑制剂作出反应。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述CCNE1基因的扩增包括至少3的基因拷贝数。
14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述CCNE1基因的扩增包括至少5的基因拷贝数。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述CCNE1基因的扩增包括至少21的基因拷贝数。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述CCNE1的对照表达水平是预先建立的截止值。17.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CCNE1的对照表达水平是获自一个或多个对用所述CDK2抑制剂治疗没有作出反应的受试者的一个样品或多个样品中的CCNE1表达水平。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中所述CCNE1的表达水平是CCNE1 mRNA的表达水平。19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其中所述CCNE1的表达水平是CCNE1蛋白的表达水平。20.如权利要求18所述的方法，其中通过RNA测序、定量聚合酶链反应(PCR)、原位杂交、核酸阵列或RNA测序来测量所述CCNE1的表达水平。21.如权利要求19所述的方法，其中通过蛋白质印迹、酶联免疫吸附测定或免疫组织化学染色来测量所述CCNE1的表达水平。22.一种用于评估细胞周期素依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)基因和细胞周期素E1(CCNE1)基因的方法，其包括：从获自患有与细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)相关的疾病或病症的人受试者的一个生物样品或多个生物样品确定，(i)CDKN2A基因的核苷酸序列或缺乏一个或多个失活性核酸替代和/或缺失的CDKN2A基因的存在，以及(ii)所述CCNE1基因的拷贝数。23.一种评估患有与细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)相关的疾病或病症的人受试者对CDK2抑制剂的反应的方法，其包括：(a)向所述人受试者施用CDK2抑制剂，其中先前已确定所述人受试者具有细胞周期素E1(CCNE1)基因的扩增和/或高于CCNE1对照表达水平的CCNE1表达水平；(b)在步骤(a)的施用之后在获自所述受试者的生物样品中测量对应于SEQ ID NO:3的第780位氨基酸的丝氨酸处的视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化水平，其中与对应于SEQ ID NO:3的第780位氨基酸的丝氨酸处的Rb磷酸化的对照水平相比，对应于SEQ ID NO:3的第780位氨基酸的丝氨酸处的Rb磷酸化水平降低指示所述人受试者对所述CDK2抑制剂作出反应。24.一种用于测量样品中蛋白质的量的方法，其包括：(a)提供获自患有与细胞周期素依赖性激酶2(CDK2)相关的疾病或病症的人受试者的生物样品；以及(b)在所述生物样品中测量对应于SEQ ID NO:3的第780位氨基酸的丝氨酸处的视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白磷酸化水平。25.如权利要求23或24所述的方法，其中所述生物样品包括血液样品或肿瘤活检样品。26.如权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述CDK2抑制剂是式(A
‑
I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：R1选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R2选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、C(＝O)R
b
、C(＝O)NR
c
R
d
、C(＝O)OR
a
、C(＝NR
e
)R
b
、C(＝NR
e
)NR
c
R
d
、S(＝O)R
b
、S(＝O)NR
c
R
d
、NR
c
S(＝O)2R
b
、NR
c
S(＝O)2NR
c
R
d
、S(＝O)2R
b
和S(＝O)2NR
c
R
d
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2A
取代基取代；每个R
a
、R
c
和R
d
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2A
取代基取代；每个R
b
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2A
取代基取代；每个R
e
独立地选自H、CN、OH、C1‑4烷基和C1‑4烷氧基；每个R
f
独立地选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；R3选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
3A
取代基取代；R4、R5、R6和R7具有组(a)或组(b)中的定义：组(a)：R4和R5独立地选自卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；或者，可选地，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环或3、4、5、6或7元杂环烷基环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；R6和R7独立地选自H、D、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基各自任选地被1、2、3或4个独
立选择的R
G
取代基取代；或者，可选地，R6和R7连同其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环或3、4、5、6或7元杂环烷基环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；组(b)：R4和R5独立地选自H、卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；或者，可选地，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环或3、4、5、6或7元杂环烷基环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；R6和R7独立地选自卤基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基和C3‑6环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；或者，可选地，R6和R7连同其所连接的碳原子一起形成3、4、5、6或7元环烷基环或3、4、5、6或7元杂环烷基环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；每个R
2A
独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a1
、SR
a1
、C(＝O)R
b1
、C(＝O)NR
c1
R
d1
、C(＝O)OR
a1
、OC(＝O))R
b1
、OC(＝O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝O)R
b1
、NR
c1
C(＝O)OR
b1
、NR
c1
C(＝O)NR
c1
R
d1
、C(＝NR
e
)R
b1
、C(＝NR
e
)NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝NR
e
)NR
c1
R
d1
、NHOR
a1
、NR
c1
S(＝O)R
b1
、NR
c1
S(＝O)NR
c1
R
d1
、S(＝O)R
b1
、S(＝O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
S(＝O)2R
b1
、NR
c1
S(＝O)2NR
c1
R
d1
、S(＝O)2R
b1
、S(＝O)(＝NR
f
)R
b1
和S(＝O)2NR
c1
R
d1
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2B
取代基取代；每个R
a1
、R
c1
和R
d1
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2B
取代基取代；每个R
b1
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2B
取代基取代；每个R
3A
独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a2
、SR
a2
、C(＝O)R
b2
、C(＝O)NR
c2
R
d2
、C(＝O)OR
a2
、OC(＝O))R
b2
、OC(＝O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝O)R
b2
、NR
c2
C(＝O)OR
b2
、NR
c2
C(＝O)NR
c2
R
d2
、C(＝NR
e
)R
b2
、C(＝NR
e
)NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝NR
e
)NR
c2
R
d2
、NHOR
a2
、NR
c2
S(＝O)R
b2
、NR
c2
S(＝O)NR
c2
R
d2
、S(＝O)R
b2
、S(＝O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
S(＝O)2R
b2
、NR
c2
S(＝O)2NR
c2
R
d2
、S(＝O)2R
b2
、S(＝O)
(＝NR
f
)R
b2
和S(＝O)2NR
c2
R
d2
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
3B
取代基取代；每个R
a2
、R
c2
和R
d2
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
3B
取代基取代；每个R
b2
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、C6‑
10
芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
3B
取代基取代；每个R
2B
和R
3B
独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a23
、SR
a23
、C(＝O)R
b23
、C(＝O)NR
c23
R
d23
、C(＝O)OR
a23
、OC(＝O)R
b23
、OC(＝O)NR
c23
R
d23
、NR
c23
R
d23
、NR
c23
C(＝O)R
b23
、NR
c23
C(＝O)OR
b23
、NR
c23
C(＝O)NR
c23
R
d23
、C(＝NR
e
)R
b23
、C(＝NR
e
)NR
c23
R
d23
、NR
c23
C(＝NR
e
)NR
c23
R
d23
、NHOR
a23
、NR
c23
S(＝O)R
b23
、NR
c23
S(＝O)NR
c23
R
d23
、S(＝O)R
b23
、S(＝O)NR
c23
R
d23
、NR
c23
S(＝O)2R
b23
、NR
c23
S(＝O)2NR
c23
R
d23
、S(＝O)2R
b23
、S(＝O)(＝NR
f
)R
b23
、S(＝O)2NR
c23
R
d23
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；每个R
a23
、R
c23
和R
d23
独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；每个R
b23
独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；并且每个R
G
独立地选自OH、NO2、CN、卤基、C1‑3烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基、C1‑3卤代烷基、氰基
‑
C1‑3烷基、HO
‑
C1‑3烷基、C1‑3烷氧基
‑
C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3卤代烷氧基、氨基、C1‑3烷基氨基、二(C1‑3烷基)氨基、硫醇基、C1‑3烷硫基、C1‑3烷基亚磺酰基、C1‑3烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1‑3烷基氨基甲酰基、二(C1‑3烷基)氨基甲酰基、羧基、C1‑3烷基羰基、C1‑3烷氧基羰基、C1‑3‑
烷基羰氧基、C1‑3烷基羰基氨基、C1‑3烷氧基羰基氨基、C1‑3烷基氨基羰氧基、C1‑3烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1‑3烷基氨基磺酰基、二(C1‑3烷基)氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、C1‑3‑
烷基氨基磺酰基氨基、二(C1‑3烷基)氨基磺酰基氨基、氨基羰基氨基、C1‑3烷基氨基羰基氨基和二(C1‑3烷基)氨基羰基氨基。
27.如权利要求26所述的方法，其中R1是H。28.如权利要求26或27所述的方法，其中R2选自4
‑
7元杂环烷基和苯基，其各自被1、2、3或4个独立选择的R
2A
取代基取代。29.如权利要求26
‑
28中任一项所述的方法，其中R2选自哌啶
‑4‑
基和苯基，其各自任选地被1个R
2A
取代基取代。30.如权利要求26
‑
29中任一项所述的方法，其中至少一个R
2A
选自S(＝O)2R
b1
和S(＝O)2NR
c1
R
d1
，其中R
b1
是C1‑3烷基；并且R
c1
和R
d1
各自独立地选自H和C1‑3烷基。31.如权利要求26
‑
30中任一项所述的方法，其中R3选自C1‑6烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1或2个独立选择的R
3A
取代基取代。32.如权利要求26
‑
31中任一项所述的方法，其中R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成环丙基环；或者R4和R5独立地是C1‑3烷基。33.如权利要求26
‑
32中任一项所述的方法，其中R6和R7各自是H。34.如权利要求26所述的方法，其中：R1是H；R2选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
2A
取代基取代；R3选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
3A
取代基取代；R4和R5各自独立地选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；或者，可选地，R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环烷基环；R6和R7各自独立地选自H和C1‑6烷基；每个R
2A
独立地选自卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、OR
a1
、SR
a1
、C(＝O)R
b1
、C(＝O)NR
c1
R
d1
、C(＝O)OR
a1
、OC(＝O)R
b1
、OC(＝O)NR
c1
R
d1
、NR
c1
R
d1
、NR
c1
C(＝O)R
b1
、NR
c1
C(＝O)OR
b1
、NR
c1
C(＝O)NR
c1
R
d1
、NHOR
a1
、NR
c1
S(＝O)2R
b1
、NR
c1
S(＝O)2NR
c1
R
d1
、S(＝O)2R
b1
和S(＝O)2NR
c1
R
d1
；每个R
a1
、R
c1
和R
d1
独立地选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；每个R
b1
独立地选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；每个R
3A
独立地选自卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、OR
a2
、SR
a2
、C(＝O)R
b2
、C(＝O)NR
c2
R
d2
、C(＝O)OR
a2
、OC(＝O)R
b2
、OC(＝O)NR
c2
R
d2
、NR
c2
R
d2
、NR
c2
C(＝O)R
b2
、NR
c2
C(＝O)OR
b2
、NR
c2
C(＝O)NR
c2
R
d2
、NHOR
a2
、NR
c2
S(＝O)2R
b2
、NR
c2
S(＝O)2NR
c2
R
d2
、S(＝O)2R
b2
和S(＝O)2NR
c2
R
d2
；每个R
a2
、R
c2
和R
d2
独立地选自H、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；并且每个R
b2
独立地选自C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。35.如权利要求26所述的方法，其中：R1是H；R2选自4
‑
7元杂环烷基和苯基，其各自被1个R
2A
基团取代；R
2A
是S(＝O)2R
b1
或S(＝O)2NR
c1
R
d1
；
R
b1
是C1‑3烷基；R
c1
和R
d1
各自独立地选自H和C1‑3烷基；R3选自C1‑6烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
3A
取代基取代；每个R
3A
独立地选自H、卤基、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；R4和R5各自是甲基；或者R4和R5连同其所连接的碳原子一起形成环丙基环；并且R6和R7各自是H。36.如权利要求26所述的化合物，其选自：4
‑
((8
‑
环戊基
‑
6,6
‑
二甲基
‑7‑
氧代
‑
5,6,7,8
‑
四氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑2‑
基)氨基)苯磺酰胺；8
‑
环戊基
‑
6,6
‑
二甲基
‑2‑
((1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑
5,8
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6H)
‑
酮；和6,6
‑
二甲基
‑2‑
((1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑8‑
苯基
‑
5,8
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6H)
‑
酮；8
‑
(1,1
‑
二氟丁
‑2‑
基)
‑
6,6
‑
二甲基
‑2‑
((1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑
5,8
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6H)
‑
酮；6,6
‑
二甲基
‑8‑
((1
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基)甲基)
‑2‑
((1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑
5,8
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6H)
‑
酮；和6,6
‑
二甲基
‑2‑
((1
‑
(甲基磺酰基)哌啶
‑4‑
基)氨基)
‑8‑
(四氢呋喃
‑3‑
基)
‑
5,8
‑
二氢吡啶并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
7(6H)
‑
酮；或其药学上可接受的盐。37.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述CDK2抑制剂是式(B
‑
Ia)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：k是n
‑
1；n是选自1、2、3、4、5和6的整数；环部分A是3
‑
14元环烷基或4
‑
14元杂环烷基，其中环部分A在所述3
‑
14元环烷基或4
‑
14元杂环烷基的饱和或部分饱和的环处连接至式(B
‑
I)的NH基团；R1选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
14
环烷基、6
‑
14元芳基、4
‑
14元杂环烷基、5
‑
14元杂芳基、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4烷基、6
‑
14元芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
14元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
14元杂芳基
‑
C1‑4烷基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
14
环烷基、6
‑
14元芳基、4
‑
14元杂环烷基、5
‑
14元杂芳基、C3‑
14
环烷基
‑
C1‑4烷基、6
‑
14元芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
14元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
14元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3、4、5或6个独立选择的R4取代基取代；
R2和R3各自独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基和5
‑
6元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基和5
‑
6元杂芳基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；或者R2和R3连同其所连接的碳原子一起形成环B；环B是3
‑
7元环烷基环或4
‑
7元杂环烷基环，其各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
G
取代基取代；每个R4独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、6
‑
10元芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、6
‑
10元芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a4
、SR
a4
、NHOR
a4
、C(O)R
b4
、C(O)NR
c4
R
d4
、C(O)NR
c4
(OR
a4
)、C(O)OR
a4
、OC(O)R
b4
、OC(O)NR
c4
R
d4
、NR
c4
R
d4
、NR
c4
NR
c4
R
d4
、NR
c4
C(O)R
b4
、NR
c4
C(O)OR
a4
、NR
c4
C(O)NR
c4
R
d4
、C(＝NR
e4
)R
b4
、C(＝NR
e4
)NR
c4
R
d4
、NR
c4
C(＝NR
e4
)NR
c4
R
d4
、NR
c4
C(＝NR
e4
)R
b4
、NR
c4
S(O)NR
c4
R
d4
、NR
c4
S(O)R
b4
、NR
c4
S(O)2R
b4
、NR
c4
S(O)(＝NR
e4
)R
b4
、NR
c4
S(O)2NR
c4
R
d4
、S(O)R
b4
、S(O)NR
c4
R
d4
、S(O)2R
b4
、S(O)2NR
c4
R
d4
、OS(O)(＝NR
e4
)R
b4
、OS(O)2R
b4
、S(O)(＝NR
e4
)R
b4
、SF5、P(O)R
f4
R
g4
、OP(O)(OR
h4
)(OR
i4
)、P(O)(OR
h4
)(OR
i4
)和BR
j4
R
k4
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、6
‑
10元芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、6
‑
10元芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
4A
取代基取代；每个R5独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、6
‑
10元芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、6
‑
10元芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a5
、SR
a5
、NHOR
a5
、C(O)R
b5
、C(O)NR
c5
R
d5
、C(O)NR
c5
(OR
a5
)、C(O)OR
a5
、OC(O)R
b5
、OC(O)NR
c5
R
d5
、NR
c5
R
d5
、NR
c5
NR
c5
R
d5
、NR
c5
C(O)R
b5
、NR
c5
C(O)OR
a5
、NR
c5
C(O)NR
c5
R
d5
、C(＝NR
e5
)R
b5
、C(＝NR
e5
)NR
c5
R
d5
、NR
c5
C(＝NR
e5
)NR
c5
R
d5
、NR
c5
C(＝NR
e5
)R
b5
、NR
c5
S(O)NR
c5
R
d5
、NR
c5
S(O)R
b5
、NR
c5
S(O)2R
b5
、NR
c5
S(O)(＝NR
e5
)R
b5
、NR
c5
S(O)2NR
c5
R
d5
、S(O)R
b5
、S(O)NR
c5
R
d5
、S(O)2R
b5
、S(O)2NR
c5
R
d5
、OS(O)(＝NR
e5
)R
b5
、OS(O)2R
b5
、S(O)(＝NR
e5
)R
b5
、SF5、P(O)R
f5
R
g5
、OP(O)(OR
h5
)(OR
i5
)、P(O)(OR
h5
)(OR
i5
)和BR
j5
R
k5
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑
10
环烷基、6
‑
10元芳基、4
‑
10元杂环烷基、5
‑
10元杂芳基、C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4烷基、6
‑
10元芳基
‑
C1‑4烷基、4
‑
10元杂环烷基
‑
C1‑4烷基和5
‑
10元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
5A
取代基取代；每个R
4A
独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a41
、SR
a41
、NHOR
a41
、C(O)R
b41
、C(O)NR
c41
R
d41
、C(O)NR
c41
(OR
a41
)、C(O)OR
a41
、OC(O)R
b41
、OC(O)NR
c41
R
d41
、NR
c41
R
d41
、NR
c41
NR
c41
R
d41
、NR
c41
C(O)R
b41
、NR
c41
C(O)OR
a41
、NR
c41
C(O)NR
c41
R
d41
、C(＝NR
e41
)R
b41
、C(＝NR
e41
)NR
c41
R
d41
、NR
c41
C(＝NR
e41
)NR
c41
R
d41
、NR
c41
C(＝NR
e41
)R
b41
、NR
c41
S(O)NR
c41
R
d41
、NR
c41
S(O)R
b41
、NR
c41
S(O)2R
b41
、NR
c41
S(O)(＝NR
e41
)R
b41
、NR
c41
S(O)2NR
c41
R
d41
、S(O)R
b41
、S(O)NR
c41
R
d41
、S(O)2R
b41
、S(O)2NR
c41
R
d41
、OS(O)(＝NR
e41
)R
b41
、OS(O)2R
b41
、S(O)(＝NR
e41
)R
b41
、SF5、P(O)R
f41
R
g41
、OP(O)(OR
h41
)(OR
i41
)、P(O)(OR
h41
)(OR
i41
)和BR
j41
R
k41
，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基
和5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基各自任选地被1、2、3或4个独立选择的R
4B
取代基取代；每个R
4B
独立地选自H、D、卤基、CN、NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑7环烷基、苯基、4
‑
7元杂环烷基、5
‑
6元杂芳基、C3‑7环烷基
‑
C1‑4烷基、苯基
‑
C1‑4烷基、4
‑
7元杂环烷基
‑
C1‑4烷基、5
‑
6元杂芳基
‑
C1‑4烷基、OR
a42
、SR
a42
、NHOR
a42
、C(O)R
b42
、C(O)NR
c42
R
d42
、C(O)NR
c42
(OR
a42
)、C(O)OR
a42
、OC(O)R
b42
、OC(O)NR
c42
R
d42
、NR
c42
R
d42
、NR
c42
NR
c42
R
d42
、NR
c42
C(O)R
b42
、NR
c42
C(O)OR
a42
、NR
c42
C(O)NR
c42
R
d42
、C(＝NR
e42
)R
b42
、C(＝NR
e42
)NR
c42
R
d42
、NR
c42
C(＝NR
e42
)NR
c42
R
d42
、NR
c42
C(＝NR
e42
)R
b42
、NR
c42
S(O)NR
c42
R
d42
、NR
c42
S(O)R
b42
、NR
c42
S(O)2R
b42
、NR
c42
S(O)(＝NR
e42
)R
b42
、NR
c42
S(O)2NR
c42
R
d42
、S(O)R
b42
、S(O)NR
c42
R
d42
、S(O)2R
b42
、S(O)2NR
c42
R
d42
、OS(O)(＝NR
e42
)R
b42
、OS(O)2R
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：