一种5-取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一种5

【技术实现步骤摘要】
一种5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法。

技术介绍

[0002]西洛多辛，化学名2,3
‑
二氢
‑1‑
(3
‑
羟基丙基)
‑5‑
[(2R)
‑2‑
[2
‑
[2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]‑
1H
‑
吲哚
‑7‑
甲酰胺，是一种α
1A
‑
肾上腺素受体拮抗剂，适应症为良性前列腺增生相关的排尿障碍，由日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发，目前已在日本上市。
[0003]西洛多辛的合成主要有如下几种路线：
[0004][0005][0006]然而，上述合成方法反应路线长，中间体的手性的构建需要通过拆分来实现，而拆分会显著降低原子利用率，导致西洛多辛的总产率低。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐及制备方法和应用、西洛多辛的制备方法，以本专利技术提供的5
‑
取代吲哚啉衍生物为中间体制备西洛多辛的总产率高；本专利技术提供的5
‑
取代吲哚啉衍生物的制备方法中手性的构建无需经过拆分，原子利用率高，西洛多辛的总产率高。
[0008]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0009]本专利技术提供了一种5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐，所述5
‑
取代吲哚啉衍生物具有式I所示的结构：
[0010][0011]所述式I中，R1和R2独立地包括氢、卤素、C1～C4烷基、硝基或氰基。
[0012]优选的，所述盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或富马酸盐。
[0013]本专利技术提供了上述技术方案所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]将化合物1、D
‑
丙氨酸和不与水混溶的溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物2；
[0015]将所述化合物2和酰氯试剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；
[0016]将化合物3、N
‑
乙酰基吲哚啉、路易斯酸和有机溶剂混合，进行傅
‑
克反应，得到化合物4；
[0017]将化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸混合，进行还原反应，得到化合物5；
[0018]将所述化合物5进行水解反应，得到所述5
‑
取代吲哚啉衍生物；
[0019][0020]R1和R2独立地包括氢、卤素、C1‑
C4烷基、硝基或氰基。
[0021]优选的，所述化合物1和D
‑
丙氨酸的摩尔比为1～1.05:1。
[0022]优选的，所述化合物2和酰氯试剂的摩尔比为1:4～10。
[0023]优选的，所述化合物3和N
‑
乙酰基吲哚啉的摩尔比为1.05～1.2:1。
[0024]优选的，所述化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸的摩尔比为1:2.2～3:5～10。
[0025]本专利技术提供了上述技术方案所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐在制备西洛多辛中的应用。
[0026]本专利技术提供了一种西洛多辛的制备方法，包括以下步骤：
[0027]将权利要求1～2任一项所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物、苯甲酸
‑3‑
氯
‑1‑
丙醇酯、有机胺和可溶5
‑
取代吲哚啉衍生物和溶剂混合，进行第一N
‑
烷基化反应，得到化合物6；
[0028]将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合，进行溴代反应，得到化合物7；
[0029]将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合，进行氰基取代反应，得到化合物8；
[0030]将所述化合物8进行脱保护反应，得到化合物9；
[0031]将所述化合物9、甲磺酸
‑2‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合，进行第二N
‑
烷基化反应，得到化合物10；
[0032]将所述化合物10进行水解反应后碱化，得到西洛多辛；
[0033][0034]R1和R2独立地包括氢、卤素、C1～C4烷基、硝基或氰基。
[0035]本专利技术提供了一种西洛多辛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0036]利用无机强碱对权利要求1～2任一项所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物盐进行碱化处理，得到所述5
‑
取代吲哚啉衍生物；
[0037]将所述5
‑
取代吲哚啉衍生物、苯甲酸
‑3‑
氯
‑1‑
丙醇酯、有机胺和可溶5
‑
取代吲哚啉衍生物溶剂混合，进行第一N
‑
烷基化反应，得到化合物6；
[0038]将所述化合物6、溴化试剂和可溶化合物6溶剂混合，进行溴代反应，得到化合物7；
[0039]将所述化合物7、氰基盐和可溶化合物7溶剂混合，进行氰基取代反应，得到化合物8；
[0040]将所述化合物8进行脱保护反应，得到化合物9；
[0041]将所述化合物9、甲磺酸
‑2‑
(2
‑
(2,2,2
‑
三氟乙氧基)苯氧基)乙酯、碱性试剂、碘化钠、四正丁基溴化铵和极性有机溶剂混合，进行第二N
‑
烷基化反应，得到化合物10；
[0042]将所述化合物10进行水解反应后碱化，得到西洛多辛；
[0043][0044]R1和R2独立地包括氢、卤素、C1～C4烷基、硝基或氰基。
[0045]本专利技术提供了一种5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐，所述5
‑
取代吲哚啉衍生物具有式I所示的结构，所述式I中，R1和R2独立地包括氢、卤素、C1‑
C4烷基、硝基或氰基。本专利技术提供的5
‑
取代吲哚啉衍生物作为中间体经过第一N
‑
烷基化、溴代、氰基取代、脱保护、第二N
‑
烷基化和水解反应即可制备得到西洛多辛，手性构建过程中无需拆分，反应路线短，西洛多辛的总收率高，可达36％以上(以化合物I计算)或21％以上(以吲哚啉计算)。本专利技术提供的5
‑
取代吲哚啉衍生物盐的稳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐，所述5
‑
取代吲哚啉衍生物具有式I所示的结构：所述式I中，R1和R2独立地包括氢、卤素、C1～C4烷基、硝基或氰基。2.根据权利要求1所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐，其特征在于，所述盐包括盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、马来酸盐或富马酸盐。3.权利要求1或2所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物1、D
‑
丙氨酸和不与水混溶的溶剂混合，进行缩合反应，得到化合物2；将所述化合物2和酰氯试剂混合，进行酰氯化反应，得到化合物3；将化合物3、N
‑
乙酰基吲哚啉、路易斯酸和有机溶剂混合，进行傅
‑
克反应，得到化合物4；将化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸混合，进行还原反应，得到化合物5；将所述化合物5进行水解反应，得到所述5
‑
取代吲哚啉衍生物；R1和R2独立地包括氢、卤素、C1‑
C4烷基、硝基或氰基。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物1和D
‑
丙氨酸的摩尔比为1～1.05:1。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2和酰氯试剂的摩尔比为1:4～10。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物3和N
‑
乙酰基吲哚啉的摩尔比为1.05～1.2:1。7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述化合物4、三乙基硅烷和三氟乙酸的摩尔比为1:2.2～3:5～10。8.权利要求1～7任一项所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物或其盐在制备西洛多辛中的应用。9.一种西洛多辛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将权利要求1～2任一项所述的5
‑
取代吲哚啉衍生物、苯甲酸
‑3‑
氯
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：史卫明，
申请(专利权)人：安徽美致诚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：