青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体公开了一种青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用。该青蒿琥酯衍生物具有式(M)所示的结构，其中，L为式(A)或式(B)所示的基团，且式(A)或式(B)中，n各自独立地为6

【技术实现步骤摘要】
青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]青蒿琥酯(Artesunate,ART)是我国自主开发研制的具有倍半萜结构的青蒿素类抗疟特效药，近年研究发现其对白血病、直肠结肠癌、口腔癌、肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、中枢神经系统肿瘤及肾癌细胞等都具有抑制作用，美国国家癌症研究所已将其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性研究计划中。抗肿瘤机制研究表明青蒿琥酯的过氧桥结构，能够产生氧自由基，提高肿瘤细胞内的活性氧，诱导肿瘤细胞铁死亡和诱导肿瘤细胞凋亡。尽管青蒿琥酯药理作用广泛，具有独特的抗肿瘤机制，但由于水溶性差、半衰期短(～30min)、口服吸收差，导致其生物利用度和抗肿瘤活性比较低。青蒿琥酯对多种肿瘤细胞株的IC50为几十至几百μM，难以单独开发成抗肿瘤药物。因此，寻求生物利用度和抗肿瘤活性高的青蒿琥酯衍生物仍然是人们关注的热点。

技术实现思路

[0003]针对目前现有的抗肿瘤药物生物利用度和抗肿瘤活性低的问题，本专利技术提供一种青蒿琥酯衍生物及其制备方法和应用。
[0004]为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供一种青蒿琥酯衍生物，该青蒿琥酯衍生物具有式(M)所示的结构，
[0005][0006]其中，L为式(A)或式(B)所示的基团，且式(A)或式(B)中，n各自独立地为6
‑
20的整数；式(B)中，R1为C1
‑
C6的烷基，
[0007][0008]本专利技术第二方面提供一种制备青蒿琥酯衍生物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在碱金属盐和第一溶剂的存在下，使式V所示的化合物或式VIII所示的化合物与青蒿琥酯接触进行取代反应，
[0009][0010]其中，且式V或式VIII中，n各自独立地为6
‑
20的整数；式VIII中，R1为C1
‑
C6的烷基。
[0011]本专利技术第三方面提供一种前述青蒿琥酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0012]本专利技术第四方面提供一种前述青蒿琥酯衍生物或前述方法在抗肿瘤细胞中的应用。
[0013]与现有技术相比，本专利技术提供的青蒿琥酯衍生物具有全新的骨架结构和优异的抗肿瘤活性，能够用于制备抗肿瘤药物。该青蒿琥酯衍生物能够充分利用青蒿琥酯独特的抗肿瘤机制和亲脂性阳离子的靶向线粒体作用，发挥优异的抗肿瘤效果。另外，本专利技术提供的制备青蒿琥酯衍生物的路线简单、原料易得，合成方法容易实现。
具体实施方式
[0014]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0015]本专利技术第一方面提供一种青蒿琥酯衍生物，该青蒿琥酯衍生物具有式(M)所示的结构，
[0016][0017]其中，L为式(A)或式(B)所示的基团，且式(A)或式(B)中，n各自独立地为6
‑
20的整数(如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20)；式(B)中，R1为C1
‑
C6的烷基(不限于直链或支链)，
[0018][0019]根据本专利技术的一些实施方式，该青蒿琥酯衍生物具有式(M
’
)所示的结构，
[0020][0021]根据本专利技术的一些实施方式，式(A)或式(B)中，n各自独立地为6
‑
12的整数。
[0022]根据本专利技术的一些实施方式，式(B)中，R1为C1
‑
C3的烷基(如甲基、乙基、正丙基或异丙基)。
[0023]根据本专利技术的一些实施方式，所述青蒿琥酯衍生物优选自以下化合物中的一种，
[0024][0025]优选地，所述青蒿琥酯衍生物选自以下化合物中的一种，
[0026][0027]本专利技术第二方面提供一种制备青蒿琥酯衍生物的方法，该方法包括以下步骤：在碱金属盐和第一溶剂的存在下，使式V所示的化合物或式VIII所示的化合物与青蒿琥酯(式VI所示的化合物)接触进行取代反应，
[0028][0029]其中，且式V或式VIII中，n各自独立地为6
‑
20的整数；式VIII中，R1为C1
‑
C6的烷
基。
[0030]根据本专利技术优选的实施方式，式V或式VIII中，n各自独立地为6
‑
12的整数(如6、7、8、9、10、11、12)。式VIII中，R1为C1
‑
C3的烷基。
[0031]本专利技术中，所述取代反应的条件可以包括：温度为60
‑
100℃，优选为70
‑
85℃，时间为4
‑
20h，优选为6
‑
12h。
[0032]本专利技术中，所述取代反应中，式V所示的化合物或式VIII所示的化合物、青蒿琥酯以及碱金属盐的摩尔比可以为1：(1
‑
2)：(1.5
‑
3)，优选为1：(1.2
‑
1.6)：(2
‑
2.5)。
[0033]本专利技术对所述碱金属盐的种类没有特别的限制，只要能够满足本专利技术的需求即可，优选情况下，所述碱金属盐可以选自碳酸钾(优选指无水碳酸钾)、碳酸钠和碳酸铯中的至少一种。
[0034]本专利技术中，相对于1g的式V所示的化合物或式VIII所示的化合物，所述第一溶剂的用量可以为30
‑
90mL，优选为40
‑
60mL。
[0035]本专利技术对所述第一溶剂的种类没有特别的限制，只要能够满足本专利技术的需求即可。例如，所述第一溶剂可以选自乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、1,4
‑
二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。
[0036]本专利技术中，所述取代反应在惰性气氛下进行。所述惰性气氛优选由氮气提供。
[0037]本专利技术中，对所述取代反应的后处理没有特别的限制，只要能够满足本专利技术的需求即可，例如可以按照以下步骤进行：将反应结束后的体系进行固液分离(例如过滤)，弃去固体，将固液分离得到的液体进行浓缩脱溶，得到脱溶后的剩余物，之后采用溶解溶剂(优选为二氯甲烷)将脱溶后的剩余物溶解之后，再依次经饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤(洗涤的次数可以为2
‑
3次)，收集有机相，无水硫酸镁干燥；最后经柱层析分离，得到式(M
’
)所示的目标产物。其中，浓缩的条件没有特别的限制，可以参照本领域常规的方式进行。所述柱层析的过程中，优选采用二氯甲烷和甲醇作为洗脱剂，其中，二氯甲烷和甲醇的体积比可以为(5
‑
25):1，优选为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种青蒿琥酯衍生物，其特征在于，该青蒿琥酯衍生物具有式(M)所示的结构，其中，L为式(A)或式(B)所示的基团，且式(A)或式(B)中，n各自独立地为6
‑
20的整数；式(B)中，R1为C1
‑
C6的烷基，2.根据权利要求1所述的青蒿琥酯衍生物，其中，该青蒿琥酯衍生物具有式(M
’
)所示的结构，和/或，式(A)或式(B)中，n各自独立地为6
‑
12的整数；和/或，式(B)中，R1为C1
‑
C3的烷基。3.根据权利要求1或2所述的青蒿琥酯衍生物，其中，所述青蒿琥酯衍生物选自以下化合物中的一种，
4.一种制备青蒿琥酯衍生物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：在碱金属盐和第一溶剂的存在下，使式V所示的化合物或式VIII所示的化合物与青蒿琥酯接触进行取代反应，其中，且式V或式VIII中，n各自独立地为6
‑
20的整数；式VIII中，R1为C1
‑
C6的烷基。5.根据权利要求4所述的方法，其中，式V或式VIII中，n各自独立地为6
‑
12的整数；和/或，式VIII中，R1为C1
‑
C3的烷基。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述取代反应的条件包括：温度为60
‑
100℃，优选为70
‑
85℃，时间为4
‑
20h，优选为6
‑
12h；和/或，所述取代反应中，式V所示的化合物或式VIII所示的化合物、青蒿琥酯以及碱金属盐的摩尔比为1：(1
‑
2)：(1.5
‑
3)，优选为1：(1.2
‑
1.6)：(2
‑
2.5)；和/或，所述碱金属盐选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的至少一种；和/或，相对于1g的式V所示的化合物或式VIII所示的化合物，所述第一溶剂的用量为30
‑
90mL，优选为40
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李迎迎，蒋志敏，段小群，韦日明，陈宜捷，范欣欣，刘洁瑜，苏慧林，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：