一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法和装置制造方法及图纸

本发明专利技术公开一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法和装置，包括：通过PCA对临床特征进行MPA暴露重要性分析，得到与目标值相关性最高的特征；选择与目标值相关性最高的特征作为输入数据，通过CNN进行提取血药浓度特征；根据提取的血药浓度特征，通过长短期记忆模型分析MPA浓度随时间的变化，以预测肾移植患者霉酚酸药物暴露。采用本发明专利技术的技术方案，解决了在不同数据来源，不同免疫抑制剂组合的情况下，无法准确预测MPA暴露的问题。无法准确预测MPA暴露的问题。无法准确预测MPA暴露的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法和装置


[0001]本专利技术属于深度学习
，尤其涉及一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法和装置。

技术介绍

[0002]霉酚酸(MPA)是霉酚酸酯(MMF)和肠溶霉酚酸钠(EC
‑
MPS)的活性形式，广泛用作器官移植患者免疫抑制方案的重要组成部分。MPA特异性抑制T和B细胞中的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，抑制DNA合成。MPA的疗效和副作用取决于体内暴露的个体间差异。低暴露会导致急性排斥反应率增加，而过高暴露会导致如胃肠道反应之类的不良反应发生率增加。
[0003]目前，对所有肾移植受者常规进行MPA药物治疗性药物监测(TDM)的必要性尚不确定。然而，MPATDM的益处在特定的临床条件下已得到充分证实，如高群体反应性抗体(PRA)、移植肾功能延迟恢复、免疫抑制治疗方案改变或应用无激素策略。根据中国公民死亡后捐献的快速发展，存在这些情况的患者更有可能增加。因此，需要一种方便、准确的MPA
‑
TDM方法。在肾移植受者中，目标暴露MPA水平，即浓度曲线下的面积(AUC0‑
12h
)为30
–
60mgh/L。
[0004]MPA药物的药代动力学的复杂性，导致临床对使用MPA
‑
TDM的应用积极性有限。首先，需要多个采样点的模型来精确预测MPA AUC，这对患者来说既不方便也不经济。其次，不同的MPA剂型、不同合并应用的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)可能会影响MPA的药代动力学。因此，对肾移植患者不同CNI和MPA药物组合的MPA TDM需要多种模型来实现。最后，各种研究中使用的预测模型经常由同一患者群体验证，以用于模型构建。因此，获得的模型可能无法在不同的患者群体中很好地保持其价值。
[0005]目前用于AUC0‑
12
预测的是以有限采样法(LSS)为基础的LSS。主要有两种策略：多元回归分析(MLR)和贝叶斯分析。MLR简单易用，其准确性取决于采样点的选择和采样次数。贝叶斯分析基于先验PPK模型，并结合来自个体患者的人口统计学、病理生理学和有限浓度时间数据，用于预测个体化参数，包括AUC。在以前的研究中，已经在各种患者群体、移植器官或免疫抑制方案中建立了许多估计模型。2006年，我们首次建立了MLR模型，用于估算MMF联合CsA治疗的中国肾移植受者的MPAAUC，并发现C0.5
‑
C2
‑
C8是估算中国肾移植患者MPAAUC的最合适模型。在进一步的研究中，使用MLR为接受免疫抑制方案(包括CsA+EC
‑
MPS、TAC+MMF和TAC+EC
‑
MPS)的中国肾移植患者构建了不同的LSS模型。2019年，在既往的基础上，使用EC
‑
MPS和CNI(TAC或CsA)为中国肾移植患者建立了PPK模型。对MPA的贝叶斯估计进行了测试，我们发现C1.5
‑
C2
‑
C4和C1.5
‑
C2
‑
C4
‑
C6是最合适的。与在不同中心使用不同人群、MPA剂量形式或承诺CNI的其它已发表模型一样，这些估计模型仍存在两个问题。首先，在大多数研究中使用了内部验证，并使用来自同一中心的数据验证了所建立的模型。而在本研究中，使用另一个移植中心的数据测试了先前研究中建立的模型的性能，发现上述模型的性能并不稳定。第二个问题基于传统医学统计学原理，在编制MLR
‑
MPAAUC估算模型时，很难忽略MPA剂型、组合CNI或药物代谢酶和转运体多态性的差异；因此，有必要首先对数据
进行分类。因此，为不同的MPA剂型和CNI开发不同的模型是唯一的选择。
[0006]然而，现有的技术中仍然存在在不同数据来源且不同免疫抑制剂组合的情况下，无法准确预测MPA暴露的问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是，提供一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法和装置，解决了在不同数据来源，不同免疫抑制剂组合的情况下，无法准确预测MPA暴露的问题。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用非如下的技术方案：
[0009]一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法，包括以下步骤：
[0010]步骤S1、通过PCA对临床特征进行MPA暴露重要性分析，得到与目标值相关性最高的特征；
[0011]步骤S2、选择与目标值相关性最高的特征作为输入数据，通过CNN进行提取血药浓度特征；
[0012]步骤S3、根据CNN提取的血药浓度特征，通过长短期记忆模型分析MPA浓度随时间的变化，以预测肾移植患者霉酚酸药物暴露。
[0013]作为优选，步骤S1中，选择与目标值相关性最高的采样点作为输入数据集，所述输入数据集为X＝{{x1y1}，{x2，y2}，
…
，{x
n
，y
n
}},，代表t个血液浓度采样点的特征；使用正交矩阵QXQ
T
计算特征值和特征向量，并选择与目标值MPA
‑
AUC相关性最大的k个特征。
[0014]作为优选，所述PCA分析包括以下步骤：
[0015]步骤1.1、减去平均值，即每个特征减去其平均值
[0016]将x
i
所对应的特征表示求其对应的平均值，再用每个特征对应的值减去平均值，得到的为标准化的特征指标向量，
[0017][0018][0019][0020]其中，s
j
分别为第j个特征指标的样本均值和标准差，
[0021]步骤1.2、计算协方差矩阵
[0022]协方差的系数矩阵表示为R＝(r
ij
)
m
×
m
，其计算如下：
[0023][0024]其中，r
ij
＝1，r
ij
＝r
ji
，r
ij
为第i个特征与第j个特征的相关系数。
[0025]步骤1.3、计算协方差矩阵的特征值和特征向量
[0026]根据步骤1.2中的协方差矩阵R对应的特征值λ1≥λ2≥
…
≥λ
m
≥0，对应得到的特征向量为μ1,μ2,....,μ
j
,...μ
m
,其中μ
j
＝(μ
1j
，μ
2j
，
…
，μ
nj
)
T
，由特征向量得到新的m个特征表示，
[0027][0028][0029]……
[0030][0031]步骤1.4、将特征值从大到小排序，并选择其中最大的k
[0032]λ
j
表示特征本身的的贡献度，根据计算得到的特征值λ
j
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1、通过PCA对临床特征进行MPA暴露重要性分析，得到与目标值相关性最高的特征；步骤S2、选择与目标值相关性最高的特征作为输入数据，通过CNN进行提取血药浓度特征；步骤S3、根据提取的血药浓度特征，通过长短期记忆模型分析MPA浓度随时间的变化，以预测肾移植患者霉酚酸药物暴露。2.如权利要求1所述的预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法，其特征在于，步骤S1中，选择与目标值相关性最高的采样点作为输入数据集，所述输入数据集为X＝{{x1，y1}，{x2，y2}，...，{x
n
，y
n
}}，，代表t个血液浓度采样点的特征；使用正交矩阵QXQ
T
计算特征值和特征向量，并选择与目标值MPA
‑
AUC相关性最大的k个特征。3.如权利要求2所述的预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法，其特征在于，所述PCA分析包括以下步骤：步骤1.1、减去平均值，即每个特征减去其平均值将x
i
所对应的特征表示求其对应的平均值，再用每个特征对应的值减去平均值，得到的为标准化的特征指标向量，为标准化的特征指标向量，为标准化的特征指标向量，其中，s
j
分别为第j个特征指标的样本均值和标准差，步骤1.2、计算协方差矩阵协方差的系数矩阵表示为R＝(r
ij
)
m
×
m
，其计算如下：其中，r
ij
＝1，r
ij
＝r
ji
，r
ij
为第i个特征与第j个特征的相关系数；步骤1.3、计算协方差矩阵的特征值和特征向量根据步骤1.2中的协方差矩阵R对应的特征值λ1≥λ2≥...≥λ
m
≥0，对应得到的特征向量为μ1，μ2，....，μ
j
，...μ
m
，其中，μ
j
＝(μ
1j
，μ
2j
，...，μ
nj
)
T
，由特征向量得到新的m个特征表示，，，
……
步骤1.4、将特征值从大到小排序，并选择其中最大的k设λ
j
表示特征本身的的贡献度，根据计算得到的特征值λ
j
，(j＝1，2，...，m)的大小进行排序，排序，其中，a
j
表示选择的k个特征累计的贡献度，b
j
表示每个特征自身所占的贡献度比例。4.如权利要求3所述的预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法，其特征在于，步骤S2中，CNN将卷积内核设置为(1，1)，设置64个过滤器，将通道数设置为1，激活函数使用Relu激活函数，并将dropout的学习率设置为0.2。5.如权利要求4所述的预测肾移植患者霉酚酸药物暴露方法，其特征在于，步骤S3具体为：设步骤S2中提取血药浓度特征为a
i，t

【专利技术属性】
技术研发人员：邵琨，周佩军，陈冰，陈德华，潘乔，朱立峰，安会敏，周全，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属瑞金医院，
类型：发明
国别省市：