麦角甾醇及其衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了麦角甾醇及其衍生物的合成方法，该合成方法以化合物V为原料，经侧链醛基化、wittig反应后得到麦角甾醇及其衍生物；该化合物V的结构式为：本发明专利技术提供了麦角甾醇及其衍生物的新的制备方法，通过合成的方式获得麦角甾醇，可针对性获得目标结构且收率高、纯度高。另外，本发明专利技术的合成路线短且绿色环保，适于工业化生产。适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
麦角甾醇及其衍生物的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学合成
，更具体地，涉及一种麦角甾醇及其衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002]麦角甾醇是生产维生素D2的前体，也是生产激素类药物的中间体，在紫外线照射下可被转化为维生素D2。麦角甾醇是从真菌类酵母与麦角菌中发现的一种植物固醇，是微生物细胞膜的重要组成部分，对确保细胞膜的完整性、膜结合酶的火星、膜的流动性、细胞活力以及细胞物质运输等起着重要作用。有研究显示，麦角甾醇可能具有抗肿瘤特性。
[0003]目前生产麦角甾醇的方法是从培养的酵母内提取，通过培养酵母菌体，破碎后提取麦角甾醇，收率非常低，废水量大，而且经该方法提取的麦角甾醇含有其他同系物，提取分离相对困难。
[0004]目前未有成熟合成的相关路线报道。

技术实现思路

[0005]基于现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种麦角甾醇及其衍生物的合成方法，通过该方法可针对性获得麦角甾醇及其衍生物的目标结构，且收率高、纯度高。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0007]麦角甾醇及其衍生物的合成方法，以化合物V为原料，依次经侧链醛基化、wittig反应，得到麦角甾醇及其衍生物；其中，所述化合物V具有以下式V结构，所述麦角甾醇及其衍生物具有下式VII结构：
[0008][0009]其中，R1为为中的一种；R0为离去基团。
[0010]具体地，包括以下步骤：
[0011]S1、将所述化合物V在碱性条件下，经DMSO高温氧化得到化合物VI；
[0012]S2、氮气保护下，所述化合物VI与wittig试剂反应得到麦角甾醇及其衍生物；
[0013]其中，所述化合物VI具有下式VI结构：
[0014][0015]在一些实施方式中，步骤S1中，所用碱为碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、3
‑
甲基吡啶、DMAP、氢氧化钠、碳酸钠中的至少一种。
[0016]在一些实施方式中，步骤S1中，反应温度为80～120℃。
[0017]在一些实施方式中，步骤S2中，所述wittig试剂由卤代烃与磷试剂在碱性条件下制备，所述卤代烃为R1‑
X；其中，R1为为中的一种。
[0018]需要说明的是，上述任一实施方式中，化合物V可采用现有任意方法进行制备，也可采用本专利技术提供的方法制备，本专利技术提供的化合物V，可由化合物I依次经侧链磺酰化、脱氢、酯化、还原脱氢制备而成，所述化合物I具有以下式I结构：
[0019][0020]更具体地，由所述化合物I制备化合物V的方法包括以下步骤：
[0021]1)在碱性条件下，在化合物I中加入对甲苯磺酰氯进行反应，得到化合物II；
[0022]2)所述化合物II经脱氢反应得到化合物III，脱氢过程为先醚化然后加入脱氢试剂脱氢；
[0023]3)所述化合物III在催化剂作用下与酯化试剂反应得到化合物IV；
[0024]4)所述化合物IV在碱性条件下经过硼氢化合物还原得到所述化合物V。
[0025]在一些实施方式中，步骤1)中，碱性条件为加入DMAP(4
‑
二甲氨基吡啶)、三乙胺、吡啶、三甲基吡啶中的至少一种；优选使用三乙胺。反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷中的至少一种。
[0026]在一些实施方式中，步骤1)中，反应温度为
‑
10～50℃；优选为35～40℃。
[0027]在一些实施方式中，步骤2)中，所述脱氢试剂为DDQ(2,3
‑
二氯
‑6‑
二氰基苯醌)和/或四氯苯醌；优选使用四氯苯醌。
[0028]在一些实施方式中，步骤3)中，所述酯化试剂为酸酐、乙酰氯、醋酸异丙酯中的至少一种，所述催化剂为pTS，HCl，H2SO4，HClO4，MsOH中的至少一种；反应温度为0～85℃，优选为80℃。
[0029]在一些实施方式中，步骤4)中，碱性条件为加入NaOH，KOH，NaOMe(甲醇钠)，t
‑
BuOK(叔丁醇钾)，吡啶，三乙胺，DMAP中的至少一种。
[0030]在一些实施方式中，步骤4)中，所述硼氢化合物包括Ca(BH4)2,NaBH4,KBH4中的至少一种；优选为Ca(BH4)2。
[0031]在一些实施方式中，步骤4)中，反应温度为
‑
20～60℃。若反应体系中碱物质为吡啶，反应温度优选为
‑
10℃。
[0032]在一些实施方式中，所述化合物I可采用现有的任意方法制备得到，也可由植物甾醇经过微生物发酵得到。
[0033]具体地，所述植物甾醇的结构式如下式VIII所示：
[0034][0035]其中，R为烃基。更具体地，R为其中，R为烃基。更具体地，R为中的一种。
[0036]上述的任一技术方案中，所使用的wittig试剂可采用现有任意方式制备得到，也可以由化合物A0经发生曼尼希反应、催化氢化、卤代反应，最后与磷试剂反应制得，具体路线如下：
[0037][0038]其中，X为卤素，具体为Cl、Br、I中的任一种。
[0039]具体地，所述wittig试剂的制备方法包括以下步骤：
[0040]①
化合物A0在盐酸二甲胺和甲醇水条件下，发生曼尼希反应得到化合物A1；
[0041]②
化合物A1在甲醇溶剂下经催化氢化，再硼氢化钠还原得到化合物A3；该反应过程中一般先生成化合物A2和化合物A3，后经过处理得到化合物A3；
[0042]③
化合物A3经卤代反应得到化合物A4；
[0043]④
化合物A4与磷试剂反应得到化合物A5，即所述wittig试剂；所述磷试剂包括三苯基膦，亚磷酸三甲酯，亚磷酸三乙酯等中的至少一种；优选使用三苯基磷。
[0044]上述技术方案中，作为优选的实施方案，步骤
②
中，在甲醇溶剂下升温并加阻聚剂和雷尼镍催化氢化；升温并以雷尼镍作为催化剂，可加快反应速率，减少聚合程度，提高化合物A3的收率；而加上阻聚剂，可进一步减少聚合成都，进而提高收率；所述催化剂包括雷尼镍、钯碳等，所述阻聚剂包括对苯二酚、2,6
‑
二叔丁基对甲苯酚等；优选的，催化剂选用雷尼镍、阻聚剂选用2,6
‑
二叔丁基对甲苯酚。氢化温度为30～60℃；优选氢化温度为55℃。
[0045]作为另一优选的实施方案，步骤
④
中，不同的溶剂和水分对转化率有一定的影响，其中，甲苯分水的收率最高，而加入碘化钾作为催化剂，可提高转化率，并抑制异构体的产生，提高化合物A5的收率。
[0046]相较于现有技术，本专利技术的有益效果如下：
[0047]本专利技术提供的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，是以化合物V作为原料，经侧链醛基化、wittig反应后得到，创造性地以合成的方式进行制备，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，以化合物V为原料，依次经侧链醛基化、wittig反应，得到麦角甾醇及其衍生物；其中，所述化合物V具有以下式V结构，所述麦角甾醇及其衍生物具有下式VII结构：其中，R1为为中的一种；R0为离去基团。2.根据权利要求1所述的麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将所述化合物V在碱性条件下，经DMSO高温氧化得到化合物VI；S2、氮气保护下，所述化合物VI与wittig试剂反应得到麦角甾醇及其衍生物；其中，所述化合物VI具有下式VI结构：3.根据权利要求2所述的麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所用碱为碳酸氢钠、吡啶、三乙胺、3
‑
甲基吡啶、DMAP、氢氧化钠、碳酸钠中的至少一种。4.根据权利要求2所述的麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S1中，反应温度为80～120℃。5.根据权利要求2所述的麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述wittig试剂由卤代烃与磷试剂在碱性条件下制备，所述卤代烃为R1‑
X；其中，R1为为中的一种。6.根据权利要求2
‑
5任一项所述的麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物V由具有下式I结构的化合物I依次经侧链磺酰化、脱氢、酯化、还原脱氢制备而成；
7.根据权利要求6所述的麦角甾醇及其衍生物的合成方法，其特征在于，由所述化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李凯，唐杰，谢来宾，
申请(专利权)人：湖南科瑞生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：