用于增强抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的治疗性免疫制造技术

本发明专利技术涉及HIV组合物及使用方法。本发明专利技术的一个方面涉及一种组合物，所述组合物包括药学上可接受的载体和抗原制剂，所述抗原制剂包括HIV多肽或其片段以及炭疽杆菌致死因子(LF)多肽(例如LFn多肽)。在一些实施方式中，所述LF多肽可以融合到HIV多肽，或者与HIV多肽相连。本发明专利技术的其他方面涉及疫苗的使用，所述疫苗包括HIV多肽和炭疽杆菌致死因子(LF)多肽，以提高传统抗逆转录病毒治疗的疗效。高传统抗逆转录病毒治疗的疗效。高传统抗逆转录病毒治疗的疗效。

【技术实现步骤摘要】
用于增强抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的治疗性免疫
[0001]本申请是申请日是2011年6月9日、申请号是201180038907.1、专利技术名称是“用于增强抗逆转录病毒治疗的HIV感染者的治疗性免疫”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及用于HIV(艾滋病毒)病毒的接种疫苗的组合物和方法。具体地，本专利技术将外源性HIV病毒蛋白传递至细胞的胞质溶胶。本专利技术还涉及与常规逆转录病毒治疗结合使用的方法，以促进逆转录病毒治疗。
[0003]相关申请的交叉引用
[0004]本申请要求2010年6月9日提交的美国临时专利申请61/353,176号的权益，所述专利申请以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0005]大约2500万HIV感染者居住在撒哈拉以南的非洲地区。在资源缺乏的情况下，限制性治疗方案以及替代治疗方案的费用可能会扩大抗逆转录病毒治疗(ART)项目的限制1。乌干达目前的HIV感染率为6
‑
10％，依然高得令人无法接受。大多数在乌干达可以使用的ART治疗方案都限制于低成本和固定剂量复方制剂2，并且二线治疗亦仍然受到限制。逆转录病毒治疗能够成功地将血浆HIV
‑
1RNA水平降低至<50复制数/mL3‑5，并且与在更晚期的免疫抑制和更高的病毒性载量下开始治疗的人相比，病毒性响应的人的比例更低6。ART与人体脂肪代谢和分布异常、高血脂、胰岛素抵抗、高血糖和乳酸性酸中毒相关联7
‑
11，40％的人需要在开始治疗的1年内改变治疗方案
12,13
。
[0006]通过并行ART来增强免疫功能的治疗性干预可以提高HIV感染的长期结果
14
。遵循适当的ART的免疫恢复通常都不完整，亦不能够从病毒进展中引起与保护相关的反应
15
‑
18
。这种缺陷与功能失调的T细胞反应有关
19
‑
21
。因此，通过治疗性干预来增强免疫反应可以显著减缓或抑制AIDS的进展。猕猴中的治疗性干预证明了免疫力能够被诱发，从而降低病毒载量
22
。现有研究表明，HIV感染个体中血浆病毒血症下降，亦证明免疫后HIV特异性T细胞响应会增强。但是，还没有HIV疫苗得到临床准入资格。
[0007]LFn
‑
p24C由被称作致死因素n末端(lethal factor n
‑
terminus(LFn))的、与HIV
‑
gag蛋白p24相融合的解毒炭疽衍生多肽组成。在这种重组蛋白的活体试验中，已经证明其传递方式是模拟蛋白免疫响应的缩氨酸的细胞内释放。

技术实现思路

[0008]本专利技术涉及治疗性组合物，所述组合物包括HIV多肽或肽和LFn蛋白，以有效地将HIV传递到细胞的胞质溶胶(cystol)，从而对HIV免疫原引起细胞毒性淋巴细胞反应(cytotoxic lymphocyte response，CTL)，以提高抗逆转录病毒治疗期间HIV感染者对HIV的免疫能力。
[0009]如本文所描述，专利技术人证明了LFn
‑
p24C疫苗在两期开放性试验中作为治疗免疫原
的用途。1A期评价候选疫苗的安全性，而1B期研究被用来证明LFn
‑
p24C疫苗组合物能够被用来在常规抗逆转录病毒治疗期间形成短暂的中断。
[0010]相应地，专利技术人在非洲乌干达的治疗性疫苗试验中证明了HIV疫苗LFn
‑
p24疫苗在提高和促进传统抗病毒治疗疗效方面的临床疗效。该开放性I期试验被设计来评估LFn
‑
p24C作为治疗性HIV
‑
1候选疫苗的安全性、耐受性和免疫原性。招募了三十个正在接受稳定的抗逆转录病毒治疗(ART)方案的、CD4+T细胞数>400的、健康的HIV阳性志愿者来进行LFn
‑
p24C的安全性评估。该疫苗包括与C亚型HIV gag蛋白p24融合的炭疽衍生多肽(称为致死因素N末端(LFn))。该疫苗具有良好的耐受性，并且血浆HIV RNA水平在每个免疫时间点(0、4和12周)都维持不可检测。专利技术人证明了12个月之后，与对照个体相比，疫苗接受者的CD4+T细胞数显著增加。还证明了在三次LFn
‑
p24C免疫之后，有HIV特异性反应的个体的CD4+T细胞数增加最多。
[0011]在12个月安全评估过程之后，志愿者被要求进行为期30天的常规抗逆转录病毒治疗的受观察治疗中断(treatment interruption)。在治疗中断期间，24个个体中有8个(30％)没有表现出病毒反弹的迹象。恢复ART之后，所有志愿者都被证明有迅速的病毒量抑制。专利技术人因此证明了HIV疫苗在受感染的乌干达人中的安全性和有效性，辅助治疗性免疫有利于选择的个体进一步增强免疫响应。
[0012]在不希望受理论约束的情况下，有效且常规的多种抗逆转录病毒治疗、甚至多种HIV药物治疗都要求严格遵循复杂的治疗方案，其中可能要求每日多种不同的服药量、在精确的时间间隔下服药以及小心注意饮食。伴随着如此复杂的治疗方案，病人不遵从医嘱是HIV治疗中一个众所周知的问题，因为这种不遵从医嘱的行为可能导致HIV的多重耐药菌株的出现，还会导致中途放弃治疗。
[0013]如本文所证明，包括HIV多肽和LFn(例如作为融合蛋白或使用非共价结合)的组合物可以与常规抗逆转录病毒治疗结合使用，来提高常规抗逆转录病毒治疗的疗效。特别地，在一些实施方式中，HIV
‑
LFn疫苗组合物的脉冲式给药允许在连续的常规抗逆转录病毒治疗中进行休息或中断。因为在连续的常规抗逆转录病毒治疗中可以出现中断，本文所描述的HIV
‑
LFn疫苗组合物的每次脉冲剂量都可以被用来降低治疗过程中抗逆转录病毒治疗的总量。事实上，专利技术人意外地发现，HIV
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LFn疫苗组合物的给药使得可以在连续的常规抗逆转录病毒治疗中出现非预期的中断，同时在抗逆转病毒治疗的中断期间不会显著地增加病毒载量。
[0014]相应地，本专利技术的一个方面与组合物的方法相关，该组合物包括HIV多肽和LFn(例如作为融合蛋白或使用非共价结合)，其作为疫苗时在每日治疗中具有相当大的灵活性。这种组合物在很难严格遵守特定的抗逆转录病毒药物方案的国家中特别有用。
[0015]相应地，本专利技术涉及包括与HIV抗原(例如作为融合蛋白或其他非共价键关联)复合的LFn多肽的疫苗组合物与传统逆转录病毒治疗或结合性HIV病毒治疗的联合使用。相应地，本专利技术涉及周期性地(例如脉冲式给药)使用疫苗的双重治疗方法，其与传统结合逆转录病毒治疗相结合，来增强传统逆转录病毒治疗在HIV阳性或经受AIDS的对象中的疗效。
[0016]在一个实施方式中，本文所描述的疫苗组合物包括LFn多肽和HIV抗原，使患者可以在传统结合性逆转录病毒治疗中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.包括药学上可接受的载体和抗原制剂的组合物在制备增强患者HIV抗逆转录病毒治疗效果的药物中的应用，其中，所述抗原制剂包括HIV多肽或其片段和炭疽杆菌致死因子(LFn)多肽的N
‑
末端的至少34
‑
288残基。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述HIV多肽或其片段融合至LFn多肽。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述组合物与常规抗逆转录病毒治疗联合施用至患者。4.根据权利要求1至3中任一项所述的应用，其中所述组合物被周期性地施用至患者。5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，进一步包括佐剂。6.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述佐剂选自QS
‑
21、Detox
‑
PC、MPL
‑
SE、MoGM
‑
CSF、TiterMax
‑
G、CRL
‑
1005、GERBU、TERamide、PSC97B、Adjumer、PG
‑
026、GSK
‑
I、GcMAF、B
‑
alethine、MPC
‑
026、Adjuvax、CpG ODN、Betafectin、Alum和MF59。7.根据权利要求1至6中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽是促进向完整细胞胞质溶胶的跨膜转运的其保守的替代变种。8.根据权利要求1至7中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽被N
‑
糖基化。9.根据权利要求1至8中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽包括SEQ.ID.No.3的至少60个羧基末端氨基酸或其保守的替代变种。10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽包括SEQ.ID.No.3的至少80个羧基末端氨基酸或其保守的替代变种。11.根据权利要求1至10中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽包括SEQ.ID.No.3至少104个羧基末端氨基酸或其保守的替代变种。12.根据权利要求1至11中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽包括对应于SEQ.ID.No.5的氨基酸序列或其保守的替代变种。13.根据权利要求1至12中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽不结合炭疽杆菌保护性抗原蛋白。14.根据权利要求1至13中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽基本上缺少SEQ.ID.No.3的1
‑
33氨基酸。15.根据权利要求1至14任一项所述的应用，其中所述LFn多肽由SEQ.ID.No.5或其保守的替代变种组成。16.根据权利要求1至15中任一项所述的应用，其中所述LFn多肽有至少15个氨基酸融合至所述HIV肽或其片段。17.根据权利要求1至16中任一项所述的应用，其中HIV多肽和/或LFn多肽是从杆状病毒表达系统中表达和分离的。18.根据权利要求1至17中任一项所述的应用，其中所述至少一种抗逆转录病毒治疗选自干细胞治疗、替诺福韦、拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、齐多夫定AZT、(S)
‑6‑
氯
‑4‑
(环丙基乙炔基)
‑
1,4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢毅辰，曹玄，
申请(专利权)人：疫苗技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：