包含C-O-P键的衍生物在患有肾功能衰竭的患者中的用途制造技术

本发明专利技术提供了控释形式的包含C

【技术实现步骤摘要】
包含C
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O
‑
P键的衍生物在患有肾功能衰竭的患者中的用途
[0001]本申请是申请日为2014年3月14日、申请号为201480021589.1、专利技术名称为“包含C
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O
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P键的衍生物在患有肾功能衰竭的患者中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及长效形式的包含C
‑
O
‑
P键的化合物用于治疗患有肾功能衰竭的患者的疾病中的用途，而不管该化合物是否进行其他的治疗。

技术介绍

[0003]肾功能衰竭(也称为肾功能损害或肾脏疾病)为导致肾脏功能进程性损失的疾病，并伴有肾小球率过滤(GFR)或指数降低。尽管肾脏损伤的初始阶段可以是无临床症状的，但是随着疾病的进展，则呈现尿毒症。尿毒症是描述由于肾脏不正确地过滤和排除毒素而导致血液污染的概念。
[0004]肾脏疾病可以分类为：
[0005]‑
急性肾损伤：肾脏功能的进程性损失，其通常导致少尿以及流体和电解质失衡。必须通过透析进行治疗，直至病因可以被确认并治疗。
[0006]‑
慢性肾脏病(CKD)：肾脏功能经历几个月或几年而更缓慢地损失。根据肾脏功能的程度，基于GFR来定义CKD的5个阶段：
[0007]ο阶段1：正常或较高的GFR(>90ml/min)
[0008]ο阶段2：轻微的CKD。GFR＝60
‑
89ml/min
[0009]ο阶段3：中等的CKD。GFR＝30
‑
59ml/min
[0010]ο阶段4：炎症的CKD。GFR＝15
‑
29ml/min
[0011]ο阶段5：晚期CKD。GFR<15ml/min。需要透析或肾脏移植来保持健康状态。
[0012]此外，急性肾功能衰竭可以伴有CKD发生，其称为慢加急性肾脏衰竭。
[0013]使用不同的治疗备选方案来治疗遭受所述状况的患者。在其他的功能中，肾脏与肝脏一起负责活化维生素D(vitD)，其在钙的动态平衡中起重要的作用。患有肾脏损害的患者因此呈现vitD缺乏，结果这是第一待引入的药理学治疗。
[0014]肾脏损害与疾病的治疗一起导致高钙血症和高磷血症。因此，使用一种或多种磷结合剂来治疗患有肾功能衰竭的患者，从而降低血液中的磷的浓度，并且使用拟钙剂通过控制甲状旁腺激素(PTH)的水平来控制血浆中钙的水平。本文所述的一种或多种磷结合剂包括司维拉姆，以及镧、铁、钙及其他金属的多种盐。主要的拟钙剂为西那卡塞和KAI
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4169。此外，还存在其他类型的辅助药剂，其在肾脏损害中给药，用于调节血压、胆固醇、利尿用途、硫代硫酸钠或二磷酸盐。
[0015]高钙血症和高磷血症可以导致心血管钙化，但是抑制因子(例如基质 Gla蛋白、骨桥蛋白、胎球蛋白、维生素K)缺乏或促进因子(维生素D、 FGF23、炎性细胞因子、脂质沉积、凋亡小体、核复合物等)失衡可以延迟或加速所述的过程。患有肾脏损害的患者通常描述为患有CKD
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MBD的患者(慢性肾脏疾病
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骨矿物质病)，因为改变的肾脏功能会激起作用级联，
这些作用还会影响骨重塑。
[0016]已经显示，冠状动脉钙化的程度与较低的存活以及更大量的心血管事件有关(RS Shantouf,MJ Budoff,N Ahmadi,A Ghaffari,F Flores,A Gopal,NNoori,J Jing,CP Kovesdy,K Kalantar
‑
Zadeh.Total and Individual CoronaryArtery Calcium Scores as Independent Predictors of Mortality in HemodialysisPatients.Am J Nephrol 2010；31:419
‑
425)。
[0017]具体而言，已经显示，未患有可测量的冠状动脉钙化的患者(CAC＝0) 呈现出较低百分率的心血管事件以及较低的死亡率。当CAC得分升高时，心血管事件的数量也增加，但是存活减少。
[0018]此外，Russo等人(D Russo,S Corrao,Y Battaglia,M Andreucci,ACaiazza,A Carlomagno,M Lamberti,N Pezone,A Pota,L Russo,M Sacco,BScognamiglio.Progression of coronary artery calcification and cardiac eventsin patients with chronic renal disease not receiving dialysis.Kidney Int 2011；80:112
‑
118)证明，血管钙化更快速地进展与较低的存活以及更高风险的心血管意外事件有关。
[0019]如此，心血管事件(包括死亡)与2个参数有关：
[0020]‑
血管钙化的程度。
[0021]‑
所述的血管钙化的进展的速度。
[0022]目前，还没有被批准的能够证明在透析患者中具有较高的存活或较低的心血管意外事件的治疗，并且仍需要治疗与肾脏损害有关的不同疾病 (由肌体的钙化过程和骨重塑失衡所导致)。
[0023]已经报道其结构包含磷的多种化合物(焦磷酸盐、二磷酸盐、肌醇磷酸盐、六偏磷酸盐等)能够抑制含钙晶体的形成。已经发现，在包含C
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O
‑
P 键的这种大家族中，一些化合物能够抑制多种类型的钙化，但是还尚未证明这些治疗可用于存在的肾脏损害，因为已知的研究或者与正常肾脏功能有关，或者在尿毒症的情况下，未发现所述的化合物是有效的。
[0024]专利技术概述
[0025]意想不到的是，本专利技术的专利技术人发现了在患有肾功能衰竭的个体中用于长效给药的形式，其允许式I所示的化合物的效力被再建，其中所述的式I所示的化合物在其他形式下在患有尿毒症的个体中是无效的。所述的长效给药与团注或短期输注类型的给药相反，并允许足够水平的这些化合物被保持，或者甚至在足的时期内在血液中再建。结果，在所述的疾病的早期或者当此类疾病已经建立时，预防、治疗、抑制和/或缓和肾脏损害有关的疾病，或者预防它们的进展。
[0026]因此，本专利技术的一个实施方案涉及式I所示的至少一种化合物及其药物可接受的盐用于制备治疗患有肾功能衰竭的受试对象中的肾功能衰竭相关疾病的药剂的用途，其中所述的肾功能衰竭可表征为以长效形式给药所述的药剂：
[0027][0028]其中：
[0029]R1至R
12
均独立地表示H,
‑
X,
‑
OX,
‑
NHX,
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的至少一种化合物或其药物可接受的盐用于制备治疗和/或预防患有肾功能衰竭的受试对象中的肾功能衰竭相关疾病的药剂的用途，其中所述的肾功能衰竭可表征为以长效形式给药所述的药剂：其中：R1至R
12
均独立地表示H,
‑
X,
‑
OX,
‑
NHX,
‑
NX2,
‑
SX,
‑
OSO3HX,
‑
OSO3X2或式II所示的化合物：其中各个X独立地表示H,C1‑
30
烷基,C2‑
30
烯基,C2‑
30
炔基或Cy1，其中C1‑
30
烷基,C2‑
30
烯基和C2‑
30
炔基独立地可任选地被一个或多个R
14
取代，并且其中Cy1可任选地被一个或多个R
15
取代；Cy1表示碳环的或杂环的3至10元环，其可以是饱和的，部分不饱和的或芳香族的，其中所述的杂环具有选自O、S和N的1个至4个杂原子，其中所述的环可以通过任何可利用的C原子与所述的分子的剩余部分键合，并且其中Cy1可任选地与1个至4个5元或6元环稠合，每个环是饱和的、部分不饱和的或芳香族的碳环或杂环，并且其中所述的稠合的杂环可以包含选自O、N和S的1个或2个杂原子；各个R
13
独立地表示H,C1‑
30
烷基,
‑
NH2,
‑
NHC1‑
30
烷基或N(C1‑
30
烷基)2，其中各个C1‑
30
烷基独立地可任选地被一个或多个卤素,
‑
OH,
‑
CN和
‑
NO2基团取代；以及各个R
14
和R
15
独立地表示
‑
OH,C1‑
30
烷氧基,C1‑
30
烷基亚硫酰基,C1‑
30
酰氧基,磷酸盐,卤素,三卤化C1‑
30
烷基,腈或叠氮化物，前体条件是R1至R
12
的至少一者独立地表示式II所示的化合物。2.根据权利要求1所述的用途，其中：各个X优选地独立地表示H,C1‑
30
烷基或Cy1，其中C1‑
30
烷基可任选地被一个或多个R
14
取代，并且其中Cy1可任选地被一个或多个R
15
取代；并且每个R
14
和R
15
独立地表示
‑
OH,C1‑
30
烷氧基,C1‑
30
烷基亚硫酰基,C1‑
30
酰氧基,磷酸盐,卤素,三卤化C1‑
30
烷基,腈或叠氮化物。3.根据权利要求1所述的用途，其中：各个X表示H,C1‑
30
烷基或Cy1。4.根据权利要求1所述的用途，其中：各个X表示H。5.根据权利要求1所述的用途，其中：自由基R1,R...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：萨尼菲特治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：