作为针对HIV感染的细胞的选择性细胞毒性剂的吡啶酮衍生物制造技术

本公开内容涉及式I的吡啶酮衍生物及其用于选择性杀死HIV感染的GAG

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为针对HIV感染的细胞的选择性细胞毒性剂的吡啶酮衍生物
[0001]专利技术背景人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。在没有病毒抑制存在下，感染HIV的人表现出严重的免疫缺陷，这使他们非常容易遭受使人衰弱和最终致死的机会性感染。有多种临床批准的抗逆转录病毒药物可供使用，它们表现出病毒载量的多对数减少(multi
‑
log reduction)。接受治疗的患者有获得突变的风险，所述突变使得他们体内的病毒对可用疗法产生耐药性，并且在解除治疗后会看到病毒血症迅速反弹，表明目前的方案无法治愈。
[0002]HIV是一种逆转录病毒，其生命周期涉及通过称为逆转录酶的酶将病毒RNA基因组逆转录为DNA，并然后通过病毒编码的整合酶将所述DNA拷贝整合到宿主染色体DNA中。使用宿主细胞机构与病毒辅助蛋白一起转录病毒RNA并翻译病毒蛋白。许多病毒蛋白被包含在GAG和GAG
‑
POL蛋白中，其中GAG包含结构蛋白，且GAG
‑
POL由GAG的羧基末端附近的移码产生并且除结构蛋白之外还包含蛋白酶(PR)、逆转录酶(RT)和整合酶(IN)病毒酶。GAG和GAG
‑
POL通过成熟过程裂解成单个蛋白，该过程发生在病毒粒子从受感染细胞出芽期间。此时GAG
‑
POL二聚化，且现在GAG
‑
POL二聚体内的二聚HIV PR形成活性酶，该酶可以将自身从多蛋白中裂解出来并催化进一步裂解以形成剩余的病毒酶和结构蛋白。
[0003]可用的抗逆转录病毒药物通过在病毒生命周期的不同阶段阻断病毒来发挥作用。例如，逆转录酶抑制剂靶向病毒逆转录酶并阻止RNA基因组被复制到DNA中，整合酶抑制剂阻断复制的DNA被整合到宿主细胞中的能力，且蛋白酶抑制剂阻止病毒成熟从而使得从用蛋白酶抑制剂处理过的细胞产生的病毒粒子是未成熟且无感染性的。一旦已经发生整合，细胞就会被感染，直到它通过正常的细胞死亡途径、由病毒因素导致的加速死亡或被免疫系统靶向而死亡。虽然大多数受感染的细胞预计会在被感染后约2天内死亡，但解除治疗后病毒血症的迅速反弹表明，即使在治疗多年后，受感染的细胞仍会存在(参见，例如，J. B. Dinoso等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2009, 106(23)：9403
‑
9408)。因此，可以选择性杀死HIV感染细胞的新疗法将为HIV感染提供新的治疗选择。用可以加速HIV感染细胞死亡并减少在患者体内持续存在的病毒感染细胞的总数的化合物进行治疗，有可能减少受抑制患者中的低水平病毒血症，并且还可能在HIV治愈策略中发挥作用。
[0004]专利技术概述本公开内容涉及吡啶酮衍生物及其作为小分子活化的细胞杀伤(SMACK)剂的用途，所述SMACK剂加速HIV GAG
‑
POL表达细胞的死亡而不伴随对HIV原初细胞的细胞毒性。因此，本文中公开的化合物可用于治疗HIV感染，或用于治疗、预防AIDS或AIDS相关复合征(ARC)或延迟其发作或进展。此外，所述化合物可用于选择性杀死HIV感染的对象中的HIV感染的GAG
‑
POL表达细胞。还提供了包含本公开内容的化合物的组合物和使用方法。
[0005]专利技术详述本公开内容涉及吡啶酮衍生物化合物及其用于加速HIV GAG
‑
POL表达细胞的死亡而不伴随对HIV原初细胞的细胞毒性的用途。在没有化合物诸如来自本专利技术的那些存在下，
PR活化在病毒成熟期间发生并且细胞质中成熟PR的浓度是有限的。相比之下，本专利技术的化合物如下促进期望的表型：通过结合未成熟的RT结合位点并在出芽前触发宿主感染细胞内HIV PR酶的过早激活，催化感染细胞内的GAG
‑
POL二聚化。结果，PR在细胞内裂解宿主底物，导致细胞毒性和细胞死亡。这种效应可以在有HIV蛋白酶抑制剂诸如茚地那韦或达芦那韦存在下被阻断，证明HIV蛋白酶在该过程中的作用。
[0006]由于HIV中成熟的和未成熟的RT袋之间的同源性（其允许化合物结合在病毒RT酶的活性位点附近的成熟疏水袋），本文目前公开的化合物还具有作为非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)的活性。与成熟RT的结合导致酶活性的抑制和DNA原病毒的产生，这会阻止原初CD4+ T
‑
细胞的感染。
[0007]虽然NNRTI对RT和GAG
‑
POL的二聚化的影响已有记录(Tachedjian等人. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2001, 98(13):7188; Tachedjian等人. FEBS Lett. 2005, 579:379; Figueiredo等人. PLOS Path. 2006, 2(11):1051; Sudo等人. J. Virol. 2013, 87(6):3348)，但是Jochmans等人首次报道了由增强的二聚化引起的HIV感染细胞的选择性杀死(Jochmans等人. Retrovirology 2010, 7:89)。作者生成的数据显示了这些在慢性感染的MT
‑
4细胞、PBMC和CD4+细胞中的影响。基于测试分子的效力，他们得出结论：“这些数据证明了靶向药物诱导的HIV产生细胞的消除的概念。虽然NNRTI本身可能不足以有效用于治疗应用，但结果为利用这种作用机制的药物的开发提供了基础。”最近，Zerbato等人(Zerbato等人. Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61(3))测量了NNRTI在HIV潜伏期的原代细胞模型中的活性。他们发现与其它类别的抗逆转录病毒药物相比，某些NNRTI的病毒产生显著减少，并推断这是由于这些化合物消除表达HIV GAG
‑
POL蛋白的细胞的能力。
[0008]本公开内容涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是H、卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基；R2是CN且R3是H；或R2是H且R3是CN；R4是
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基；R5是
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
NH<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐其中：R1是H、卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基；R2是CN且R3是H；或R2是H且R3是CN；R4是
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基；R5是
‑
H、卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基；R6是卤素或被1
‑
9个
‑
F取代的
‑
C1‑6烷基；R7是
‑
H或
‑
C1‑3烷基；R8是
‑
H、卤素或
‑
C1‑3烷基；且R9是
‑
H、吡唑基或未被取代的或被
‑
OH或
‑
OC1‑3烷基取代的
‑
C1‑6烷基。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是卤素或被1
‑
7个
‑
F取代的
‑
C1‑3烷基。3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是H或
‑
CH3。4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8是
‑
H或卤素。5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
‑
H、吡唑基或未被取代的或被
‑
OH或
‑
OC1‑3烷基取代的
‑
C1‑4烷基。6.权利要求1
‑
5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构式II或其药学上可接受的盐：。7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或
被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基。8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是卤素或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基。9.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
‑
H。10.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基。11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基。12.权利要求1
‑
5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构式III或其药学上可接受的盐：。13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基。14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是卤素或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基。15.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是卤素、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑3烷基、
‑
N(C1‑3烷基)2、
‑
C3‑6环烷基、未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基、或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
OC1‑3烷基。16.权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是卤素或未被取代的或被1
‑
7个F取代的
‑
C1‑3烷基。17.权利要求1所述的化合物，其为：5
‑
氯
‑2‑
氟
‑3‑
((1
‑
((6
‑
(甲氧基甲基)
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;5
‑
氯
‑3‑
((4
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑1‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑2‑
氟苄腈;5
‑
氯
‑3‑
((4
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑1‑
((6
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑2‑
氟苄腈;5
‑
氯
‑2‑
氟
‑3‑
((1
‑
((6
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;
5
‑
(二氟甲基)
‑3‑
((1
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑2‑
甲基苄腈;3
‑
氯
‑5‑
((1
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;3
‑
溴
‑5‑
((1
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;2,5
‑
二氯
‑3‑
((6
‑
氧代
‑1‑
((2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;5
‑
氟
‑2‑
甲基
‑3‑
((1
‑
((6
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;4
‑
((1
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑
3,5
‑
二甲基苄腈;3
‑
((1
‑
((5
‑
溴
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑5‑
(二氟甲基)
‑2‑
甲基苄腈;5
‑
氯
‑3‑
((4
‑
(1
‑
氟乙基)
‑6‑
氧代
‑1‑
((2
‑
氧代
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑2‑
甲基苄腈;5
‑
氯
‑2‑
甲基
‑3‑
((6
‑
氧代
‑1‑
((2
‑
氧代
‑6‑
(1H
‑
吡唑
‑3‑
基)
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;5
‑
(二氟甲基)
‑3‑
((1
‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑2‑
甲基苄腈;3
‑
((4
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑1‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑5‑
甲基苄腈;5
‑
(二氟甲基)
‑2‑
甲基
‑3‑
((6
‑
氧代
‑1‑
((2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑4‑
(三氟甲基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;5
‑
(二氟甲基)
‑2‑
甲基
‑3‑
((6
‑
氧代
‑1‑
((2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)苄腈;5
‑
(二氟甲基)
‑3‑
((1
‑
((4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
(1,1,2,2
‑
四氟乙基)
‑
1,6
‑
二氢嘧啶
‑5‑
基)氧基)
‑2‑
甲基苄腈;5
‑
氯
‑3‑
((1
‑
((5
‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基)
‑6‑
氧代
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：