用于治疗眼病的化合物和方法技术

本文描述了用于治疗包括睑板腺功能障碍、睑缘炎、干眼病和眼睛前表面的其他炎性和/或感染性疾病在内的眼表病症的组合物和方法。所述组合物和方法包括显示角质溶解活性和抗炎活性或其他所需活性的角质溶解缀合物。所述组合物向睑缘或周围区域的局部施用为患有眼表病症的患者提供了治疗益处。病症的患者提供了治疗益处。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼病的化合物和方法
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年4月18日提交的第62/835,963号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]Restasis(0.05％环孢菌素A，Allergan)已获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于增加据推测因干燥性角结膜炎相关的眼部炎症而导致泪液产生受到抑制的患者的泪液产生。(lifitegrast眼用溶液)5％用于治疗干眼病(DED)的体征和症状。

技术实现思路

[0003]在某些实施方案中，本文提供了化合物、药物(例如，眼科)组合物和治疗方法。在具体的实施方案中，本文提供的治疗方法包括治疗眼部和/或眼周适应症或异常。在一些实施方案中，通过或应用本文提供的组合物或化合物治疗的眼部和/或眼周适应症或异常是具有多因素病因和/或相互作用的适应症或异常。在某些实施方案中，本文提供了例如当在眼内或眼周围施用(例如，施用至眼表、眼睑，如睑缘或眼睑的内表面等)时具有多功能功效的化合物(和包含此类化合物的组合物)。
[0004]在某些实施方案中，本文提供的方法涉及治疗睑板腺功能障碍(MGD)的方法。
[0005]目前没有被批准用于治疗MGD的药物剂。认识到由睑板腺上导管上皮的角化过度引起的末端导管阻塞是睑板腺功能障碍(MGD)的核心机制，这与证明MGD的有效治疗需要解决导管阻塞和清除腺体内容物的临床经验是一致的(Nichols等人，2011；Lane等人，2012；Blackie等人，2015)。热敷和热/机械装置(例如，LipiFlow)用于尝试将睑板腺的内部温度升高到睑脂的正常熔点(即32℃至40℃)以上，以尝试解决末端导管阻塞(Lane等人，2012)。遗憾的是，对于熔点可能>40℃的严重阻塞的腺体，热敷无法实现这种益处。目前用于去除睑板腺角化阻塞的技术还包括物理去除方法(例如，清创术和腺体探通)，这对患者来说是非常痛苦的。
[0006]在一段时间的MGD之后，经常观察到眼表炎性或细菌性疾病的各个阶段，因为睑板腺阻塞会导致一连串事件，包括由于分泌腺中的睑脂淤积引起的腺体进一步恶化(Knop，IOVS，2011)，来自腺体阻塞的机械压力和应力，以及与细菌脂肪酶、毒性介质和/或炎症介质的下游释放相关的细菌生长增加。所有这些因素都会降低腺体可以释放的睑脂的质量和/或数量，继而导致结膜、角膜和眼睑组织的慢性机械创伤，这将导致进一步的组织损伤和炎症介质的释放。因此，许多患有MGD的患者还患有影响他们的结膜、角膜、泪腺、眼睑或杯形细胞的炎性疾病，从而导致诸如干眼综合征或睑缘炎等共病，其医疗需求尚未得到满足。
[0007]例如，术语后睑缘炎和MGD在文献中如同义词一样使用，但这些术语不能互换。后睑缘炎描述了后睑缘的炎性状况，其中MGD只是一种可能的原因。在其最早阶段，MGD可能与后睑缘炎特有的临床指征无关。在这个阶段，受影响的个体可能有症状，但也可能没有症
状，并且该状况被认为是亚临床的。随着MGD的进展，症状会发展，并且睑缘指征，如睑脂挤压性和性质的变化以及睑缘发红，可能会变得更加明显。此时，可以称存在与MGD相关的后睑缘炎。
[0008]在某些实施方案中，本文提供了治疗与角化病(例如，眼睑角化病、眼表角化病和/或腺体阻塞——如在MGD中)、微生物浸润/感染(例如，细菌浸润/感染)和/或炎症(例如与角化病相关的炎症或与角化病无关的炎症)相关的眼部(或皮肤)病症的方法。在某些情况下，皮肤和/或眼睛(和/或周围组织/皮肤)的病症难以鉴别诊断和/或具有多种病因。例如，在一些情况下，可能难以区分涉及以下方面的眼部病症：(1)仅炎症，(2)与角质溶解活性相关的炎症，(3)与角质溶解活性(例如，诱发角化病)和微生物浸润均相关的炎症，(4)角质溶解活性，但不是炎症和/或微生物浸润，或各种其他组合。在一些情况下，本文提供的化合物和组合物可用于这类眼部和/或皮肤适应症，而不需要鉴别诊断(这可能很困难，例如，因为相似的症状评分等)。此外，许多眼部和/或皮肤病症涉及多种病因，如炎症、微生物浸润、角质溶解活性或其各种组合。因此，针对多种病因的治疗剂，例如本文所述的那些，有益于提供治疗功效，例如通过针对潜在状况(例如，角质溶解活性和/或微生物浸润)和症状，如炎症或干眼症。
[0009]因此，本文提供了用于治疗眼部(例如，眼周)或皮肤病症，例如具有多因素病因的异常的那些病症的化合物、组合物、方法和制剂。在具体的实施方案中，作为非限制性实例，眼部病症包括眼表病症，如MGD、干眼症和相关的炎性和细菌性疾病。
[0010]在某些实施方案中，本文提供了具有式(Ia)结构的化合物：其中R1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；R2、R3和R4各自独立地为H、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；R5为
‑
L
‑
R
5a
，其中L为键、烷基或杂烷基且R
5a
为不存在，环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；R6为H、烷基或杂烷基；每个R7独立地为H、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0
‑
6；R为
‑
L
’‑
D，其中：D为角质溶解剂(例如，其基团)；且L
’
为连接体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0011]在一些实施方案中，L
’
包含一个或多个连接体基团s，每个连接体基团选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)、二硫化物、酯和羰基(>C＝O)。在一些实施方案中，每个连接体基团选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、卤代、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)和酯。在一些实施方案中，每个连接体基团选自烷基(亚烷基)和杂烷基(亚杂烷基)，该烷基(亚烷基)或杂烷基(亚杂烷基)任选地被取代。在一些实施方案中，L
’
为被氧代以及烷基和杂烷基中的一个或多个所取代的烷基(亚烷基)。在一些实施方案中，该烷基或杂烷基被一个或多个卤代、烷基或卤代烷基所取代。在一些实施方案中，该烷基或杂烷基被一个或多个烷基或卤代烷基所取代。在一些实施方案中，L
’
为键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、卤代、(C＝O)、
‑
(C＝O)烷基
‑
、
‑
(C＝O)杂烷基
‑
、
‑
(C＝O)O
‑
、
‑
(C＝O)O烷基...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，其具有式(Ia)的结构：其中R1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；R2、R3和R4各自独立地为H、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；R5为
‑
L
‑
R
5a
，其中L为键、烷基或杂烷基，且R
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；R6为H、烷基或杂烷基；每个R7独立地为H、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0
‑
6；R为
‑
L
’‑
D，其中：D为角质溶解剂；且L
’
为连接体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L
’
包含一个或多个连接体基团，其中每个连接体基团选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、烷基(亚烷基)、杂烷基(亚杂烷基)、二硫化物、酯和羰基。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述角质溶解剂包含一个或多个基团(例如，角质溶解基团)，每个基团(例如，角质溶解基团)独立地选自硫醇、二硫化物、硒(例如，硒化物、二硒化物)和羧酸。4.一种化合物，其具有式(Ia)的结构：其中R1为芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中该芳基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被取代；R2、R3和R4各自独立地为H、氰基、卤代、酯、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基，其中该烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或杂环基任选地被取代；R5为
‑
L
‑
R
5a
，其中L为键、烷基或杂烷基，且R
5a
为不存在、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；
R6为H、烷基或杂烷基；每个R7独立地为H、氰基、卤代、烷氧基、烷基、杂烷基、环烷基或卤代烷基；n为0
‑
6；且R为被至少一个氧代所取代的烷基或杂烷基，并且进一步任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、卤代和氧代的取代基所取代)。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R为X为
‑
O
‑
或键；R8为氢、烷基、杂烷基或卤代烷基；R9为烷基或杂烷基，该烷基或杂烷基任选地被取代，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R9的烷基或杂烷基被一个或多个取代基所取代，每个取代基独立地选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、硒化物、二硒化物、砜、酰胺、酯、羧酸、卤代、氧代、杂环基和环烷基，其中该杂环基和环烷基任选地被取代(例如，被一个或多个选自烷基、杂烷基、羟基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、砜、酰胺、酯、卤代和氧代的取代基所取代)。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为H。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为H。10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为0。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1任选地被芳基、杂芳基、环烷基或杂环基所取代。12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为杂芳基。13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为苯并呋喃。14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R4各自独立地为H、卤代、烷氧基或烷基。15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R4为卤代。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2和R4为氯代。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5任选地被芳基、杂芳基、芳基
‑
烷基或杂芳基
‑
烷基所取代。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5任选地被芳基
‑
烷基所取代。19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为取代的芳基
‑
烷基。20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为磺酰基取代的芳基
‑
烷基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：或其药学上可接受的盐。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)的结构：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。23.根据权利要求6
‑
22中任一项所述的化合物，其中X为
‑
O
‑
且R9为C1‑6烷基
‑
(CR
d
R
e
)
p
(C＝O)O(C1‑
C6‑
烷基)、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩，
申请(专利权)人：阿祖拉眼科有限公司，
类型：发明
国别省市：