抗Gal9免疫抑制性结合分子制造技术

展示了抑制性抗GAL9结合分子、抗体构建体、包含结合分子和抗体构建体的药物组合物及其使用方法。其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗Gal9免疫抑制性结合分子
1.相关申请的交叉参考
[0001]本申请根据35U.S.C.119(e)要求获得先前共同未决的2019年9月13日提交的美国临时专利申请第62/900,105号和2019年5月31日提交的美国临时专利申请第62/855,590号的权益。2.序列表
[0002]本申请包含序列表，其已经由EFS
‑
Web提交，并在此以参考方式将其全部并入。所述ASCII副本创建于2020年XX月，命名为XXXXUS_sequencelisting.txt，大小为X，XXX，XXX字节。
3.
技术介绍

[0003]自身免疫性疾病由免疫系统内部不平衡导致的对人体自身细胞和组织的免疫介导的攻击所引起。目前治疗自身免疫性疾病的"金标准"是通过免疫抑制剂进行全身免疫抑制，包括糖皮质激素、抗细胞因子抗体诸如抗TNF
‑
α、抗IL
‑
1、抗IL
‑
5、抗IL
‑
6、抗IL
‑
17抗体和抗IL
‑
23抗体，以及减少炎性细胞因子信号转导的小分子药物，如JAK/STAT抑制剂。然而，非特异的全身性免疫抑制使病人容易患感染性疾病，并可能有其他严重的副作用。
[0004]免疫疗法在治疗自身免疫性疾病方面有很大的潜力。Galectin
‑
9(GAL9)是一种S型凝集素β
‑
半乳糖苷结合蛋白，其N端和C端碳水化合物结合域由一个连接肽相连。GAL9与调节细胞
‑
细胞和细胞
‑
基质相互作用有关联。GAL9已被证明可以结合可溶性PD
‑
L2，并且至少有一些PD
‑
L2的免疫学效应被提出是通过多聚体PD
‑
L2与GAL9的结合而不是通过PD
‑
1介导的(WO 2016/008005，以其整体通过引用并入本文)。然而，GAL9和PD
‑
L2影响免疫效应器功能的机制还没有完全确定。
[0005]仍然需要更有针对性的治疗方法，通过调节免疫效应细胞来建立一个更有利于临床的细胞因子谱，从而重建免疫系统的平衡。这样的治疗剂可能对改进自身免疫性和炎症性疾病的治疗是有用的。4.专利技术概述
[0006]本专利技术的产生部分是由于预料之外的发现，即PD
‑
L2在自身免疫性疾病中过量表达，和抑制Galectin
‑
9/PD
‑
L2途径可调节免疫效应细胞以产生更多临床上有利的细胞因子谱。
[0007]因此，本文公开了各种GAL9结合分子、其抗原结合部分以及特异性地结合并拮抗人GAL9(Galectin
‑
9)的抗体。使用本文公开的抗人GAL9结合分子抑制GAL9可减少促炎症细胞因子的分泌和产生，增加抗炎症细胞因子的分泌和产生，并减少刺激性分子的表面表达。
[0008]还公开了包含GAL9结合分子的药物组合物。本文公开的抗GAL9结合分子、其抗原结合部分和抗体可以本身作为药物组合物使用，或与其他治疗剂或程序组合使用，以治疗、预防和/或诊断自身免疫性疾病、炎症性疾病或唤起炎症反应的疾病，如感染。抗GAL9结合分子对于那些在其中GAL9/PD
‑
L2的相互作用对发病起显著促进作用的疾病或状况特别有用。抗GAL9结合分子有益于治疗、减少炎症，减少自身免疫反应，延长缓解期，诱导缓解，重
新建立免疫耐受，改善器官功能，减少疾病进展，降低发生第二种疾病的风险，或增加受试者的总生存率。
[0009]在第一方面，本专利技术公开了一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，其包含对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点(ABS)，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
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11、P9
‑
12、P9
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14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
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41、P9
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42、P9
‑
43、P9
‑
44、P9
‑
45、P9
‑
46、P9
‑
50、P9
‑
51、P9
‑
52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57的ABS克隆中任一个的全部三个VH CDR。
[0010]在第二方面，本专利技术提供了一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，包括对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
‑
11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
‑
41、P9
‑
42、P9
‑
43、P9
‑
44、P9
‑
45、P9
‑
46、P9
‑
50、P9
‑
51、P9
‑
52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57中任何一个ABS克隆的全部三个VL CDR。
[0011]在第三方面，本专利技术公开了一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，其包含对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
‑
11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，包含：对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点(ABS)，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
‑
11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
‑
41、P9
‑
42、P9
‑
43、P9
‑
44、P9
‑
45、P9
‑
46、P9
‑
50、P9
‑
51、P9
‑
52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57中任何一个ABS克隆的全部三个VH CDR。2.一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，包含对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点(ABS)，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
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07、P9
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11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
‑
41、P9
‑
42、P9
‑
43、P9
‑
44、P9
‑
45、P9
‑
46、P9
‑
50、P9
‑
51、P9
‑
52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57中任何一个ABS克隆的全部三个VL CDR。3.一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，包含对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点(ABS)，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
‑
11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
‑
41、P9
‑
42、P9
‑
43、P9
‑
44、P9
‑
45、P9
‑
46、P9
‑
50、P9
‑
51、P9
‑
52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57中任何一个ABS克隆的全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。4.一种Galectin
‑
9(GAL9)抗原结合分子，包含对第一GAL9抗原的第一表位特异的第一抗原结合位点(ABS)，其包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
‑
11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
‑
41、P9
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42、P9
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43、P9
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44、P9
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45、P9
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46、P9
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50、P9
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51、P9
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52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57中任何一个ABS克隆的VL序列和VH序列。5.权利要求4的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点(ABS)进一步包含第一IgG重链多肽和第一轻链多肽。6.权利要求1
‑
5中任一项的GAL9抗原结合分子，其中GAL9抗原是人GAL9抗原。7.权利要求1
‑
6中任一项的GAL9抗原结合分子，其中所述GAL9抗原结合分子进一步包含第二抗原结合位点(ABS)。8.权利要求7的GAL9抗原结合分子，其中第二ABS对GAL9抗原是特异的。9.权利要求7的GAL9抗原结合分子，其中第二ABS对第一GAL9抗原的第二表位是特异的。10.权利要求7的GAL9抗原结合分子，其中第二ABS对第一GAL9抗原的第一表位是特异的，并且与第一ABS相同。11.权利要求7
‑
10中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第二ABS包含来自选自P9
‑
01、P9
‑
02A、P9
‑
03、P9
‑
06、P9
‑
07、P9
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11、P9
‑
12、P9
‑
14、P9
‑
23、P9
‑
24、P9
‑
25、P9
‑
29、P9
‑
30、P9
‑
34、P9
‑
37、P9
‑
38、P9
‑
40、P9
‑
41、P9
‑
42、P9
‑
43、P9
‑
44、P9
‑
45、P9
‑
46、P9
‑
50、P9
‑
51、P9
‑
52、P9
‑
53、P9
‑
56和P9
‑
57的另一个ABS克隆的全部三个VH CDR、全部三个VL CDR或者全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。12.权利要求11的GAL9抗原结合分子，其中第二抗原结合位点包含来自另一个ABS克隆的VL序列和VH序列。13.权利要求12的GAL9抗原结合分子，其中第二抗原结合位点包含来自另一个ABS克隆的包含VL序列的完整免疫球蛋白轻链序列和包含VH序列的完整免疫球蛋白重链序列。
14.权利要求7的GAL9抗原结合分子，其中第二抗原结合位点对不同于第一GAL9抗原的抗原具有特异性。15.前述权利要求中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点包括选自ABS克隆中的任何一个的所有三个VH CDRs、所有三个VL CDRs，或所有三个VH CDRs和所有三个VL CDRs：P9
‑
11、P9
‑
24、P9
‑
34、和P9
‑
37。16.权利要求1
‑
14中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点包含来自选自P9
‑
11、P9
‑
24、P9
‑
34、和P9
‑
37的任何一个ABS克隆的全部三个VH CDR、全部三个VL CDR、或全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。17.权利要求1
‑
14中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点包含来自ABS克隆P9
‑
11的全部三个VH CDR、全部三个VL CDR、或全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。18.权利要求1
‑
14中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点包含来自ABS克隆P9
‑
24的全部三个VH CDR、全部三个VL CDR、或全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。19.权利要求1
‑
14中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点包含来自ABS克隆P9
‑
34的全部三个VH CDR、全部三个VL CDR、或全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。20.权利要求1
‑
14中任一项的GAL9抗原结合分子，其中第一抗原结合位点包含来自ABS克隆P9
‑
37的全部三个VH CDR、全部三个VL CDR、或全部三个VH CDR和全部三个VL CDR。21.权利要求1
‑
20中任一项的GAL9抗原结合分子，其中GAL9抗原结合分子包括选自以下组的抗体格式：全长抗体、Fab片段、可变区片段(Fv)、单链可变区片段(scFv)、串联scFv、双体抗体(Diabody)、scDiabody、DART、tandAb、迷你抗体(minibody)和B
‑
body。22.权利要求1
‑
21中任一项的GAL9抗原结合分子，其中所述GAL9抗原结合分子在接触后减少活化的免疫细胞的TNF
‑
α分泌，其中相对于用对照剂处理的活化的免疫细胞而言，该减少约为至少30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。23.根据权利要求1
‑
22中任一项的GAL9抗原结合分子，其中所述GAL9抗原结合分子在接触后减少活化的免疫细胞的IFN
‑
γ分泌，其中相对于用对照剂处理的活化的免疫细胞而言，该减少约为至少20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。24.权利要求1
‑
23中任一项的GAL9抗原结合分子，其中所述GAL9抗原结合分子在接触后增加活化免疫细胞的IL
‑
10分泌，其中，相对于用对照剂处理的活化免疫细胞，该增加约为至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。25.根据权利要求1
‑
24中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化免疫细胞，所述GAL9抗原结合分子不调节活化免疫细胞上的PD
‑
1表面表达。26.权利要求1
‑
25中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化免疫细胞，所述GAL9抗原结合分子不调节活化免疫细胞上的PD
‑
L1表面表达。27.权利要求1
‑
26中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化免疫细胞，所述GAL9抗原结合分子不调节活化免疫细胞上的CTLA
‑
4表面表达。28.权利要求1
‑
27中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化免疫细胞，所述GAL9抗原结合分子不调节活化免疫细胞上的TIM
‑
3表面表达。29.权利要求1
‑
28中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化免疫细胞，所述GAL9抗原结合分子不调节活化免疫细胞上的LAG
‑
3表面表达。30.权利要求1
‑
29中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化CD8
+
T细胞，GAL9抗原结合分子降低了活化CD8
+
T细胞上的4
‑
1BB表面表达。31.权利要求1
‑
30中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化CD8
+
T细胞，GAL9抗原结合分子降低了活化CD8
+
T细胞上的CD40L表面表达。32.权利要求1
‑
31中任一项的GAL9抗原结合分子，其中相对于用对照剂处理的活化CD8
+
T细胞，GAL9抗原结合分子降低了活化CD8
+
T细胞上的OX40表面表达。33.权利要求22
‑
32中任一项的GAL9抗原结合分子，其中对照剂是阴性对照剂或阳性对照剂。34.权利要求33的GAL9抗原结合分子，其中对照剂是一种对照抗体。35.权利要求34的GAL9抗原结合分子，其中对照抗体选自由ECA42克隆抗GAL9抗体、RG9.1克隆抗GAL9抗体、RG9.35克隆抗GAL9抗体、抗PDl抗体、108A2克隆抗GAL9抗体和无GAL9结合的同种型对照抗体组成的组。36.权利要求22
‑
35中任一项的GAL9抗原结合分子，其中激...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：昆士兰医学研究所理事会，
类型：发明
国别省市：