用于使用大麻素进行神经保护的组合物和方法技术

本文提供了用于神经保护的方法和组合物。所述神经保护组合物可以是或包含大麻酚或其衍生物。所述神经保护组合物可用于治疗神经变性疾病。所述神经保护组合物可用于保护有需要的受试者的视网膜神经元免于变性，诸如用于治疗青光眼。疗青光眼。疗青光眼。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于使用大麻素进行神经保护的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月24日提交的美国临时申请号62/838,216的权益，所述申请的内容出于所有目的特此以引用的方式整体并入。

技术介绍

[0003]神经变性是中枢和外周神经系统的多种不同疾病的潜在症候。神经变性包括神经元萎缩、轴索变性(例如，华勒(Wallerian)和/或华勒样变性)和坏死性或程序性细胞死亡机制的诱导。不同类型的程序性细胞死亡，诸如细胞凋亡、细胞自噬、细胞焦亡和肿瘤病都已在神经元中得到证实。诸如物理伤害、氧化应激、兴奋性毒性、线粒体功能障碍、炎症、铁积累和蛋白质聚集的刺激都已证明有助于神经变性的机制。
[0004]青光眼是视神经变性的一种形式，其特征在于视网膜神经节细胞的进行性变性，所述视网膜神经节细胞是中枢神经系统的细胞，其定位成使得细胞体位于视网膜内，并且轴突位于视神经中。这些神经元的变性与视力的逐渐丧失和称为“杯状”的光盘特征形态有关。
[0005]对青光眼的病因知之甚少，并且导致其进展的因素尚未得到完全表征。青光眼影响全球超过7000万人，其中10％的人因这种疾病失去视力。青光眼在早期和中期没有任何症状，因此罹患青光眼的人数可能远高于诊断患有此疾病的人数。事实上，多项调查表明，不到50％诊断患有青光眼的人意识到自己受到了这种疾病的影响。青光眼可分为2大类：开角型青光眼和闭角型青光眼。在美国，超过80％的青光眼病例是开角型病例。
[0006]青光眼可以是原发性的，即没有明确的原因，或继发性的，由外伤、糖皮质激素、色素分散或假性剥脱综合征引起。虽然，如上所述，青光眼的发病机制尚不完全清楚，但已知眼内压升高与视网膜神经节细胞的神经变性相关。眼内压由睫状体分泌的房水与其经由小梁和葡萄膜巩膜流出的引流之间的平衡决定。
[0007]由于小梁和葡萄膜巩膜管的部分阻塞，患有开角型青光眼的患者显示出房水流出减少。眼内压会对眼睛的后部结构，特别是筛板和相邻组织造成压力和机械应变。由眼内压升高诱导的压力和机械应变可导致筛板的压缩、变形和重塑，从而损害视网膜神经节细胞所必需的营养因子的轴突运输。视网膜神经节细胞的死亡已被证明能够诱导周围神经元的神经变性，从而导致继发性和跨突触神经元损害，这可对疾病的进展具有重要意义。
[0008]眼内压升高并不是唯一的风险因素，因为眼内压高的个体可能不会发展出所述疾病，而在某些情况下，单独的降压疗法证明无法减缓或阻止疾病的进展。微循环和免疫系统的改变、兴奋性毒性和氧化应激也可导致视神经变性的发展，无论是否存在高眼内压值。
[0009]目前已知且有效治疗青光眼神经变性的少数方法之一是降低眼内压。许多多中心研究表明，降低眼内压存在预防这种疾病的发作和减缓其进展的益处。然而，降低眼内压并不总是有效。此外，即使在降低眼内压显示出有效的受试者中，也可能无法阻止疾病进展并且无法逆转现有的损害。
[0010]与神经变性相关的其他眼部疾病包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜
病变和色素性视网膜炎。年龄相关性黄斑变性(AMD)影响全球约14
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24％的65至74岁人群和约35％的75岁以上人群，并且由于视网膜和/或相关神经元受损，导致视野中心(黄斑)的视力受损或丧失。它是50岁以上人群视力丧失和潜在失明的主要原因。AMD的两种主要形式是萎缩性(非渗出性或“干性”)AMD和新生血管性(渗出性或“湿性”)AMD。萎缩性AMD的特征在于在AMD晚期阶段在黄斑中心出现地图状萎缩(GA)，并且由于光感受器的丧失和GA的发展，视力会在多年内缓慢恶化。新生血管性AMD是一种更严重的AMD形式，并且其特征在于AMD晚期阶段的新血管形成(例如脉络膜新血管形成)，这可迅速导致失明。新生血管性AMD影响全球超过3000万患者，并且是60岁或以上人群视力丧失的主要原因，如果不治疗，患者很可能在疾病发作的24个月内失去受影响眼睛的中心视力。约90％的AMD患者是干性形式，并且约10％发展出新生血管性AMD。
[0011]糖尿病视网膜病变是糖尿病的一种并发症，其由高血糖诱导的血管壁功能不全引起，导致微血管视网膜变化，诸如血
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视网膜屏障功能障碍和毛细血管循环通透性过高。随后，毛细血管变性和神经变性都会导致严重视力缺陷。糖尿病视网膜病变是患有糖尿病的患者失明的主要原因。
[0012]用于减轻糖尿病视网膜病变症状的常规方法包括激光外科手术、玻璃体切除术和皮质类固醇眼内注射。然而，所有常规方法都属于侵入性治疗，但不能完全治愈糖尿病视网膜病变。因此，患有糖尿病视网膜病变的患者必须时刻监测血糖水平以适于维持正常的血糖水平(血糖正常)。此外，皮质类固醇眼内注射还会导致副作用，诸如类固醇诱导的病症。有鉴于此，有必要对用于减轻糖尿病视网膜病变症状的常规方法进行改进。
[0013]色素性视网膜炎是由各种基因突变引起的视网膜、视网膜神经元和视网膜色素上皮的缓慢进行性双侧变性。症状包括夜盲症和周边视力丧失。
[0014]神经保护是可以挽救或恢复神经系统、其细胞、结构和/或功能，或抵抗神经变性刺激的作用。神经保护组合物可用于治疗引起或导致神经变性的多种疾病诸如青光眼，或减轻其症状。尽管在理解神经变性的潜在机制方面取得了重大进展，但本领域仍然需要改进的用于神经保护的方法和组合物。
[0015]大麻素及其衍生物具有若干种带有治疗潜力的特性。用大麻素活化或阻断CB1和/或CB2受体可调节下游信号传导和代谢途径，并随后影响突触传递，其包括疼痛和其他感觉信号在外周的传递、免疫反应和炎症。因此，人们对将天然或合成大麻素用于治疗目的感兴趣。然而，尽管有大麻素治疗效果存在轶事报告，但许多大麻素及其衍生物已经证明在生理浓度下没有表现出可检测的神经保护作用。此外，一些大麻素及其衍生物已经证明在生理浓度下会导致兴奋性毒性。

技术实现思路

[0016]本文描述了神经保护组合物和制剂，以及其制备和使用方法。神经保护组合物或含有神经保护组合物的制剂可与神经元接触，从而提供神经保护作用。在某些实施方案中，通过向有需要的受试者施用神经保护组合物或含有所述组合物的制剂来进行接触。神经保护组合物、制剂和相关方法可用于治疗多种神经变性疾病。在某些实施方案中，提供神经保护组合物用于在视网膜神经元中诱导神经保护作用。例如，可将神经保护组合物局部或全身施用于受试者以在视网膜神经元中诱导神经保护作用，例如治疗诸如青光眼的视神经变
性疾病或抑制与糖尿病视网膜病变、AMD和/或视网膜色素变性相关的神经变性。
[0017]在一个方面，本专利技术提供了一种保护神经元免于神经变性的方法，所述方法包括使神经元与包含足以抑制神经变性的量的大麻酚或其衍生物的组合物接触。在一些实施方案中，接触是在体外。在一些实施方案中，接触是在体内。在一些实施方案中，接触包括向有需要的受试者施用组合物。在一些实施方案中，神经元是视网膜神经元(例如视网膜神经节)。
[0018]在一些实施方案中，接触本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种保护神经元免于神经变性的方法，所述方法包括使所述神经元与包含足以抑制神经变性的量的神经保护化合物的组合物接触，其中所述神经保护化合物包含式I的化合物：其中R1是H，R2是COOH，并且R3是n
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C5H
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；R1是H，R2是H，并且R3是n
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C5H
11
；R1是CH3，R2是H，并且R3是n
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C5H
11
；R1是H，R2是H，并且R3是n
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C4H9；R1是H，R2是H，并且R3是n
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C3H7；R1是H，R2是H，并且R3是C2H5；或者R1是H，R2是H，并且R3是CH3，或其衍生物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述接触包括向有需要的受试者施用所述组合物。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述神经元是视网膜神经元。4.如权利要求2或3所述的方法，其中所述接触包括向有需要的受试者施用所述组合物并且所述受试者罹患神经变性疾病。5.如权利要求4所述的方法，其中神经变性疾病是影响眼睛的神经变性疾病，优选其中所述神经变性疾病选自由青光眼、年龄相关性黄斑变性(AMD)、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变组成的组。6.如权利要求4所述的方法，其中神经变性疾病是青光眼。7.如权利要求6所述的方法，其中所述方法包括同时或依次施用用于治疗青光眼的另外的活性剂。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述足以抑制神经变性的量是足以减少与所述组合物接触的神经元群体的细胞凋亡量或细胞凋亡速率的量。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述神经元经受高静水压并且所述方法包括使所述神经元与包含足以减少压力诱导的神经变性的量的所述神经保护化合物的所述组合物接触。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中包含所述神经保护化合物的所述组合物以微乳液形式提供。11.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中包含所述神经保护化合物的所述组合
物以延长释放制剂形式提供。12.如权利要求11所述的方法，其中所述制剂包括：a.包含纤维素聚合物和阴离子多糖的递送载剂；和b.包含两亲性不可电离嵌段共聚物和所述神经保护化合物的纳米颗粒，其中所述制剂具有约30℃至约37℃的凝胶点。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述足以抑制神经变性的量是导致与所述神经元接触的所述神经保护化合物的浓度为约0.15μM至小于约15μM的量。14.如权利要求13所述的方法，其中所述足以抑制神经变性的量是导致与所述神经元接触的所述神经保护化合物的浓度大于约0.5μM且小于15μM的量。15.如权利要求14所述的方法，其中所述足以抑制神经变性的量是导致与所述神经元接触的所述神经保护化合物的浓度为约0.5μM至小于15μM，优选大于约0.5...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：因美制药公司，
类型：发明
国别省市：