取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了作为GluN2B受体配体的取代的吡唑并

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吡唑并
‑
吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年6月14日提交的美国临时申请号62/861,681的优先权益，该申请的内容全文以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及具有GluN2B调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与GluN2B受体活性相关联的疾病的用途。

技术介绍

[0004]谷氨酸盐是在大脑中广泛传播的主要兴奋性神经递质之一。其第一次作为兴奋信使角色的指示是在20世纪50年代，当时观察到静脉注射谷氨酸盐引起惊厥。然而，在20世纪70年代和20世纪80年代之前，未进行整个谷氨酸能神经递质体系及其各种受体的检测，当时开发了许多拮抗剂，或者在PCP和开他敏的情况下被识别为拮抗剂。最终，在20世纪90年代，分子生物学提供了用于谷氨酸能受体(glutamatergic receptor)分类的工具。
[0005]N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸(NMDA)受体是介导脑中兴奋性突触传递的离子型谷氨酸受体的亚型。NMDA受体广泛分布于整个大脑，并且在突触可塑性、突触发生、兴奋性中毒、记忆获得和学习中起关键作用。NMDA受体与离子型谷氨酸受体(AMPA和红藻氨酸受体)的其它主要亚型的不同之处在于其在静止膜电位下被Mg
2+
阻断，是高度Ca
2+
可渗透的，并且需要由两种不同的神经递质共同激活：谷氨酸和甘氨酸(或D
‑
丝氨酸)(Traynelis SF等人，Pharmacol Rev.2010；62(3):405
‑
96)。Ca
2+
通过NMDA受体流入触发信号级联并调节对于不同形式的突触可塑性至关重要的基因表达，包括突触效应长时程增强(LTP)(Berberich S等人，Neuropharmacology 2007；52(1):77
‑
86)和长时程抑制(LTD)(Massey，PV等人，J Neurosci.2004年9月8日；24(36):7821
‑
8)。
[0006]绝大多数哺乳动物NMDA受体形成异源四聚体，所述异源四聚体由两个专性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚基构成，其分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因中的一个编码。一个或两个GRIN2亚基可由GluN3A或GluN3B亚基潜在置换。GRIN1基因产物具有8个剪接变体，然而4个不同的GRIN2基因(GRIN2A
‑
D)编码四个不同的GluN2亚基。甘氨酸结合位点存在于GluN1亚基上并且谷氨酸结合位点存在于GluN2亚基上。
[0007]GluNR2亚基在确定NMDA受体组件的功能和药理学性质时起主要作用，并且在脑的不同区域表现出不同的分布。例如，GluN2B亚基主要在成年哺乳动物脑的前脑中表达(Paoletti P等人，Nat Rev Neurosci.2013；14(6):383
‑
400；Watanabe M等人，J Comp Neurol.1993；338(3):377
‑
90)，并且涉及学习、记忆加工、情绪、注意力、情感和疼痛感知(Cull
‑
Candy S等人，Curr Opin Neurobiol.2001；11(3):327
‑
35)。
[0008]调节含GluN2B的NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神障碍，包括但不限于双相性精神障碍(Martucci L等人，Schizophrenia Res，2006；84(2
‑
3):214
‑
21)，重
度抑郁症(Miller OH等人，eLife.2014；3:e03581；Li N等人，Biol Psychiatry.2011；69(8):754
‑
61)，难治性抑郁症(Preskorn SH等人，J Clin Psychopharmacol.2008；28(6):631
‑
7)和其它情绪障碍(包括精神分裂症(Grimwood S等人，Neuroreport.1999；10(3):461
‑
5；Weickert CS等人，Molecular Psychiatry(2013)18，1185
–
1192)，产前和产后抑郁症、季节性情感障碍等)、阿尔茨海默病(Hanson JE等人，Neurobiol Dis.2015；74:254
‑
62；Li S等人，J Neurosci.2011；31(18):6627
‑
38)和其它痴呆(Orgogozo JM等人，Stroke 2002，33：1834
–
1839)，帕金森氏病(Duty S,CNS Drugs.2012；26(12):1017
‑
32；Steece
‑
Collier K等人，Exp Neurol.2000；163(1):239
‑
43；Leaver KR等人，Clin Exp Pharmacol Physiol.2008；35(11):1388
‑
94)，亨廷顿舞蹈病(Tang TS等人，Proc Natl Acad Sci USA.2005；102(7):2602
‑
7；Li L等人，J Neurophysiol.2004；92(5):2738
‑
46)，多发性硬化症(Grasselli G等人，Br J Pharmacol.2013；168(2):502
‑
17；Farjam M等人，Iran J Pharm Res.2014；13(2):695
‑
705)，认知损害(Wang D等人，2014，Expert Opin Ther Targets Expert Opin Ther Targets.2014；18(10):1121
‑
30)，头部损伤(Bullock MR等人，Ann N YAcad Sci.1999；890:51
‑
8)，脊髓损伤、中风(Yang Y等人，JNeurosurg.2003；98(2):397
‑
403)，癫痫(Naspolini AP等人，Epilepsy Res.2012年6月；100(1
‑
2):12
‑
9)，运动障碍(例如，运动困难)(Morissette M等人，Mov Disord.2006；21(1):9
‑
17)，各种神经退行性疾病(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Fuller PI等人，Neurosci Lett本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物，所述化合物具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R1为H或卤素；Ar1选自：(a)被一个、两个或三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1‑6烷基、C1‑6全卤代烷基、OC1‑6烷基和OC1‑6全卤代烷基；以及(b)被CF3取代的噻吩基；并且R2选自：(c)其中R
a
选自：H、卤素和C1‑6烷基；其中R
b
为C1‑6烷基，并且R
c
为C1‑6烷基；(d)其中R
d
为C1‑6烷基或C3‑6环烷基；以及(e)(e)其中R
e
选自：卤素、OC1‑6烷基和CN。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R1为H。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R1为F。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中Ar1为被一个CH3、OCF3或CF2CH3成员取代的苯基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中Ar1为被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自：Cl、F、CH3、CHF2、CF3、CHF2CH3、OCH3和OCHF2。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中Ar1为
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中Ar1为被三个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自：卤素和CH3。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中Ar1为9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中Ar1为10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R2为其中R
a
选自：H、F和CH3。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R2为12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R2为13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位
素变体或N
‑
氧化物，其中R2为14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R2为为15.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R2为16.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R2为其中R
e
为Cl、F、OCH3或CN。17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，具有式(IA)的结构：其中R1为H或F；Ar1为被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1‑6烷基、C1‑6全卤代烷基和OC1‑6全卤代烷基；并且R
a
为H、卤素或C1‑6烷基。18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R1为H。19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，具有式(IB)的结构：其中R1为H或F；并且Ar1为
(a)被两个成员取代的苯基，所述成员各自独立地选自：卤素、C1‑6烷基、C1‑6全卤代烷基和OC1‑6全卤代烷基；或(b)被CF3取代的噻吩基。20.根据权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N
‑
氧化物，其中R1为H。21.一种化合物，所述化合物选自：1
‑
[6
‑
[3
‑
(二氟甲基)
‑4‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]丁
‑2‑
酮；2
‑
[6
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑1‑
环丙基
‑
乙酮；N,N
‑
二甲基
‑2‑
[6
‑
[5
‑
(三氟甲基)
‑2‑
噻吩基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酰胺；N,N
‑
二甲基
‑2‑
[6
‑
(间甲苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酰胺；2
‑
[6
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
(4
‑
氟
‑3‑
甲基
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
(4
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
(3
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[3
‑
(二氟甲基)
‑4‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[3
‑
(二氟甲基)
‑4‑
氟
‑
苯基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(二氟甲基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[3
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑4‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[3
‑
(二氟甲氧基)
‑4‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
(二氟甲氧基)
‑3‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(二氟甲氧基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
[3
‑
氯
‑4‑
(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
(3,5
‑
二氟
‑4‑
甲基
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；2
‑
[6
‑
(2,4
‑
二氟
‑3‑
甲基
‑
苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]
‑
N,N
‑
二甲基
‑
乙酰胺；N,N
‑
二甲基
‑2‑
[6
‑
(3,4,5
‑
三氟苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酰胺；N,N
‑
二甲基
‑2‑
[6
‑
(2,3,4
‑
三氟苯基)吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酰胺；1
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[3
‑
(二氟甲基)
‑4‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酮；1
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[3
‑
(二氟甲基)
‑4‑
氟
‑
苯基]
‑3‑
氟
‑
吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酮；1
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[4
‑
氯
‑3‑
(1,1
‑
二氟乙基)苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酮；1
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)
‑2‑
[6
‑
[3
‑
(1,1
‑
二氟乙基)
‑4‑
氟
‑
苯基]吡唑并[3,4
‑
b]吡嗪
‑1‑
基]乙酮；1
‑
(氮杂环丁烷
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：