小分子靶向溴/乙酰蛋白及其用途制造技术

公开了靶向EP300/CBP进行降解的双特异性化合物(降解剂)。还公开了含有所述降解剂的药物组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。物组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。物组合物和使用该化合物治疗疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子靶向溴/乙酰蛋白及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]根据35U.S.C.
§
119(e)，本申请要求2019年6月18日提交的美国临时申请号：62/862,879的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]高风险神经母细胞瘤(NB)是一种来源于原始神经嵴细胞的周围交感神经系统的儿科肿瘤，并且其存活率低。这些神经内分泌肿瘤的特征是癌基因MYC家族成员的高表达。(Matthay et al.,Nat.Rev.Dis.Primers 2:16078(2016)；Zimmerman et al.,Cancer Discov.8(3):320
‑
35(2018))。MYCN是转录因子(TFs)正向前馈自动调节回路的组成部分，所述转录因子在MYCN扩增的NB中确定细胞命运。这组转录因子被称为核心调节回路(CRC)，每个成员都由一个超级增强子(SE)基因调节，这是NB生存能力所必需的。MYC家族原癌基因驱动肿瘤生长的一种机制是通过侵入基因增强子并募集转录和表观遗传装置(machinery)(Zeid et al.,Nat.Genet.50(4):515
‑
23(2018))。已经显示，结合药理学抑制SE介导的转录起始和延伸可在体内外迅速破坏NB CRC，从而导致转录塌陷和细胞凋亡(Durbin et al.,Nat.Genet.50(9):1240
‑
60(2018))。由于转录抑制不足以驱动体内肿瘤消退(Morton et al.,Mol.Oncol.7(2):248
‑
58(2013))，因此需要一种替代方法。
[0004]EP300，或组蛋白乙酰转移酶(HAT)p300，最近被认为是NB细胞存活的必要成分(Durbin et al.,Nat.Genet.50(9):1240
‑
60(2018))。像它的旁系同源物cAMP反应元件(CREB)结合蛋白(CBP，CREBBP)一样，EP300催化SE元件典型的H3K27ac标记(Dancy et al.,Chem.Rev.115(6):2419
‑
52(2015))。许多肿瘤类型显示出对EP300的依赖性，而不是对CBP的依赖性，这表明这一发现可能是不同人类癌症亚群的一个普遍特性。其他依赖EP300和MYC家族的癌症包括急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、黑色素瘤、横纹肌肉瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤。

技术实现思路

[0005]本专利技术的第一方面涉及双特异性化合物，其包含结合组蛋白乙酰转移酶p300(本文也称为EP300)和cAMP响应元件结合蛋白结合蛋白(CBP)的部分(靶向配体)、结合E3泛素连接酶的降解决定子(degron)和共价连接靶向配体和降解决定子的接头(L)，其中该化合物具有由式(I)表示的结构:
[0006][0007]其中X代表C或N，
[0008]X1是CR1或NR3，
[0009]X2是CR2或CR4，
[0010]X3是N，
[0011]条件是当X为N时，X1为CR1，X2为CR2，并且X3为N，当X为C时，X1为NR3，X2为CR4，并且X3为N；
[0012]R1代表NHR1,其中R1是任选取代的C1
‑
C3烷基或任选取代的C5
‑
C6碳环；R2代表
[0013]其中X
’
是O、HNC2H4NH或NH；
[0014]R3代表任选取代的C1
‑
C3烷基，
[0015][0015]并且R4代表任选取代的C5
‑
C6碳环基团或任选取代的C5
‑
C6杂环基团，
[0016][0016]条件是R3和R4中的一个是或其药学上可接受的盐或立体异构体。
[0017]在一些实施方案中，X代表N，X1是CR1，X2是CR2，X3是N，R1代表NHR1，R1是任选取代的C1
‑
C3烷基或任选取代的C5
‑
C6碳环，并且R2代表并且X
’
是O或NH。
[0018]在一些实施方案中，X代表C,X1为NR3,X2为CR4,X3为N,R3代表任选取代的C1
‑
C3烷基、
[0019]019]并且R4代表任选取代的C5
‑
C6碳环基团，C6碳环基团，条件是R3和R4中的一个是
[0020]在一些实施方案中，X代表N，X1代表CR1，R1代表NHR1，R1是任选取代的C1
‑
C3烷基或任选取代的C5
‑
C6碳环，X2是CR2，并且X3是N，并且当X是C时，X1是NR3，X2是CR4，并且X3是N，R2代表其中X
’
代表NHC2H4NH。
[0021]在一些实施方案中，当X是C时，X1是NR3，X2是CR4，并且X3是N，R3代表任选取代的C1
‑
C3烷基或R4代表任选取代的C5
‑
C6碳环或任选取代的C5
‑
C6杂环，或条件是R3和R4之一是
[0022]在一些实施方案中，R1是任选取代的C1
‑
C3烷基。
[0023]在一些实施方案中，R1是任选取代的C5
‑
C6碳环。在一些实施方案中，任选取代的C5
‑
C6碳环是任选取代的芳烷基。
[0024]在一些实施方案中，R2是
[0025]其中X
’
是O、HNC2H4NH或NH。
[0026]在一些实施方案中，R3是任选取代的C1
‑
C3烷基，并且R4是
[0027]在一些实施方案中，R4是任选取代的C5
‑
C6碳环或任选取代的C5
‑
C6杂环，并且R3是是在一些实施方案中，任选取代的C5
‑
C6碳环是任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，任选取代的C5
‑
C6杂环是
[0028]在一些实施方案中，本专利技术的双特异性化合物具有由式(II)表示的结构:
[0029][0030]其中代表任选取代的苯基或任选地C6杂芳基；
[0031]Xa代表NH、O、S或C(Ra)2，其中每个Ra独立地代表H、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基或C3
‑
C6碳环基；
[0032]Xb代表C或N，
[0033]Xb1代表CRb1或CRb3，
[0034]Xb2代表CRb2、CR4或N,
[0035]Xb3代表N或NMe,
[0036]条件是当Xb是N时，Xb1是CRb1，Xb2是CRb2，并且Xb3是N，并且当Xb是C时，Xb1是CRb本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种双特异性化合物，其包含结合组蛋白乙酰转移酶p300(EP300)和cAMP响应元件
‑
结合蛋白
‑
结合蛋白(CBP)的靶向配体、结合E3泛素连接酶的降解决定子(D)和共价连接所述靶向配体和所述降解决定子的接头(L)，其中所述化合物具有由式(I)表示的结构:其中X代表C或N；X1是CR1或NR3，X2是CR2或CR4，X3为N，条件是当X为N时，X1为CR1，X2为CR2，并且X3为N，代表并且当X为C时，X1为NR3，X2为CR4，并且X3为N，代表R1代表NHR1,其中R1是任选取代的C1
‑
C3烷基或任选取代的C5
‑
C6碳环；R2代表其中X
’
是O、HNC2H4NH或NH；R3代表任选取代的C1
‑
C3烷基，R4代表任选取代的C5
‑
C6碳环基团或任选取代的C5
‑
C6杂环，
条件是R3和R4中的一个是中的一个是或其药学上可接受的盐或立体异构体。2.权利要求1所述的双特异性化合物，其中当X是N时，X1是CR1，X2是CR2，并且X3是N，代表R1代表NHR1，R1是任选取代的C1
‑
C3烷基或任选取代的C5
‑
C6碳环，R2代表其中X
’
是O或NH，或其药学上可接受的盐或立体异构体。3.权利要求1所述的双特异性化合物，其中当X是C时,X1为NR
3,
X2为CR
4,
X3为N,代表R3代表任选取代的C1
‑
C3烷基、C3烷基、并且R4代表任选取代的C5
‑
C6碳环，
条件是R3和R4之一是之一是或其药学上可接受的盐或立体异构体。4.权利要求1所述的双特异性化合物，其中当X是N时，X1是CR1，X2是CR2，并且X3是N，代表R1代表NHR1，R1是任选取代的C1
‑
C3烷基或任选取代的C5
‑
C6碳环，并且R2代表并且X
’
是NHC2H4NH，或其药学上可接受的盐或立体异构体。5.权利要求1所述的双特异性化合物，其中当X是C时，X1是NR3，X2是CR4，并且X3是N，代表R3代表任选取代的C1
‑
C3烷基并且R4代表任选取代的C5
‑
C6碳环基或任选取代的C5
‑
C6杂环基，或条件是R3和R4之一是或其药学上可接受的盐或立体异构体。6.权利要求1所述的双特异性化合物，其中R1是任选取代的C1
‑
C3烷基。7.权利要求1所述的双特异性化合物，其中R1是任选取代的C5
‑
C6碳环。8.权利要求7所述的双特异性化合物，其中所述任选取代的C5
‑
C6碳环是任选取代的芳烷基。9.权利要求1所述的双特异性化合物，其中R1被甲基或甲氧基取代。10.权利要求1所述的双特异性化合物，其中R3是任选取代的C1
‑
C3烷基，并且R4是
11.权利要求10所述的双特异性化合物，其中R3被二甲基氨基、吗啉基或哌嗪基取代。12.权利要求1所述的双特异性化合物，其中R4是任选取代的C5
‑
C6碳环或任选取代的C5
‑
C6杂环，并且R3是13.权利要求12所述的双特异性化合物，其中所述任选取代的C5
‑
C6碳环基是任选取代的芳烷基。14.权利要求12所述的双特异性化合物，其中所述任选取代的C5
‑
C6杂环基是15.权利要求13所述的双特异性化合物，其中R4被卤素、NH2、OH或甲氧基取代。16.权利要求1所述的双特异性化合物，其中当X是N时，X1是CR1，X2是CR2，并且X3是N，其具有由式(I
‑
1)表示的结构:或其药学上可接受的盐或立体异构体。17.权利要求16所述的双特异性化合物，其中R1是任选取代的C1
‑
C3烷基，并且R2是是其具有由式(I
‑
1a)至(I
‑
1d)中任一个表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。18.权利要求16所述的双特异性化合物，其中R1是任选取代的C5
‑
C6碳环，并且R2是是其具有由式(I
‑
1e)或(I
‑
1f)表示的结构:1f)表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。19.权利要求16所述的双特异性化合物，其中R1是任选取代的C5
‑
C6芳烷基，并且R2是是其具有由式(I
‑
1g)至(I
‑
1j)中任一个表示的结构:1j)中任一个表示的结构:或其药学上可接受的盐或立体异构体。20.权利要求1所述的双特异性化合物，其中X是C，X1是NR3，X2是CR4，并且X3是N，并且其具有由式(I
‑
2)表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。21.权利要求20所述的双特异性化合物，其中R3是任选取代的C1
‑
C3烷基，并且R4是是其具有由式(I
‑
2a)至(I
‑
2p)中任一个表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。22.权利要求20所述的双特异性化合物，其中R3是任选取代的C5
‑
C6芳烷基或并且R4是
其具有由式(I
‑
2q)至(I
‑
2z)和从(I
‑
2a
’
)至(I
‑
2k
’
)中任一个表示的结构:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。23.一种双特异性化合物，其具有由式(II)表示的结构:其中代表任选取代的苯基或任选取代的C6杂芳基；Xa代表NH、O、S或C(Ra)2，其中每个Ra独立地代表H、C1
‑
C6烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基或C3
‑
C6碳环基；Xb代表C或N，Xb1代表CRb1或CRb3，Xb2代表CRb2、CR4或N,Xb3...

【专利技术属性】
技术研发人员：祁军，李德耀，维兰吉卡，
申请(专利权)人：达纳法伯癌症研究公司，
类型：发明
国别省市：