吡啶基或嘧啶基MTOR激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：(I)其中R1、R2、R3、R4、R4’

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶基或嘧啶基MTOR激酶抑制剂
专利

[0001]本专利技术涉及mTOR激酶抑制剂。本专利技术还涉及其药物组合物及该化合物和组合物在治疗中的用途。

技术介绍

[0002]雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)是进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，功能上调节多种细胞活性。雷帕霉素的靶标(TOR)、哺乳动物TOR(mTOR)，也称为FKBP
‑
12
‑
雷帕霉素相关蛋白(FRAP)或雷帕霉素和FKBP靶标(RAFT)1和雷帕霉素靶标(RAPT)，控制多种细胞过程，其范围从响应于氨基酸或生长因子的蛋白质翻译、自噬、代谢、炎症、脂质合成到细胞骨架重排。在细胞内，mTOR以两种不同的蛋白质复合物形式存在，分别称为mTORC1(mTOR、RAPTOR、mLST8、PRAS40和DEPTOR)和mTORC2(mTOR、RICTOR、mLST8、mSIN1和PROTOR)，每种复合物均由蛋白激酶域、mTOR和复合物特异的辅助蛋白组成。这两种复合物具有两个共同的组分；mLST8和Deptor，但其他组分是不同的。mTORC1独特地由PRAS40和Raptor组成，而mTORC2需要Rictor、Protor和Sin1。mLST8、Raptor、Rictor和Sin1对于复合物组装和/或将mTOR激酶与其底物相关连至关重要。
[0003]与mTORC2相比，mTORC1的上游和下游效应物已被更广泛地表征。mTORC1被胰岛素、氨基酸激活，并被AMP激活的蛋白激酶(AMPK)抑制。mTORC1可通过两种底物促进mRNA的翻译和蛋白质的合成：核醣体蛋白质S6激酶(S6Ks)和真核翻译起始因子4E
‑
结合蛋白(4E
‑
BP)1。另外，mTORC1抑制自噬，调节葡萄糖代谢和线粒体功能。mTORC1已证实作为变构mTORC1抑制剂是长寿的主要调节剂，雷帕霉素已被证明可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命(Johnson等人，2013年综述)。
[0004]mTORC2的下游底物和信号传导通路尚未完全阐明。mTORC2通过S6K1和AKT抑制FOXO3A，从而延长寿命并调节肌动蛋白的细胞骨架组装。Rictor和Sin1是两个独特的、必要的mTORC2的组分，Sin1磷酸化使Sin1与抑制mTORC2激酶活性的复合物解离(Liu等人，2013)。
[0005]mTOR已经牵涉到与年龄有关的病理学，并且被认为是对营养信号做出反应的细胞生长和代谢的主要调节剂。雷帕霉素(西罗莫司)通过与大量细胞内蛋白FKBP12(FK506结合蛋白)结合并破坏mTOR与Raptor之间的相互作用来降低活性，从而抑制mTORC1。雷帕霉素不会直接抑制mTORC2，但在某些情况下长期暴露会导致mTOR与mTORC2隔离，从而抑制mTORC2复合物组装。除雷帕霉素外，两种具有相同作用机理的mTOR化合物已被批准用于临床，依维莫司和替西罗莫司用于肾细胞癌和器官移植排斥。mTORC1和mTORC2的小分子双重抑制剂正在临床开发中，用于多种肿瘤适应症。
[0006]特发性肺纤维化(IPF)的特征在于细胞外基质(ECM)积累，导致肺部结构的结构变形，从而导致因呼吸衰竭引起的气体交换受损和死亡。新兴证据表明，细胞代谢的重新编程可能助长了IPF的发病，包括观察到蜂窝状病变中可重现性增加的
18
氟脱氧葡萄糖(FDG)肺摄取(Groves等，2009)、升高的肺乳酸水平促进中心促纤维化介质，转化生长因子(TGF)
‑
β
的活化(Kottmann等人，2012)以及与成纤维细胞向成肌纤维细胞转分化相关的代谢变化(Bernard等，2015)。能量适应可以由mTOR调节。此外，已显示抑制I类PI3k和mTOR可阻止成纤维细胞增殖和胶原沉积在IPF患者的细胞和组织中(Mercer等人，2015)。mTOR是成纤维细胞中TGF
‑
β的关键效应物(Rahimi等人，2009)，TGF
‑
β已经牵涉到影响肺、肾、皮肤和肝脏的多种纤维化疾病中(综述见Nanthakumar等，2015)。最近，TGF
‑
β已被证明会促进心脏纤维化(Khalil等人，2017)。肌成纤维细胞在纤维增生反应和随后的器官纤维化发展过程中被认为是主要的致病细胞类型。使用对照和纤维化肌成纤维细胞的比较研究表明，在疾病来源的细胞中异常的翻译调控伴随mTOR活性失调(Larsson等，2009)。
[0007]两种药物被批准用于治疗IPF，Esbriet(吡非尼酮)及Ofev(尼达尼布)。两种药物均减缓疾病的进展，但不停止疾病的进展，且可能与明显的副作用和耐受性问题相关。Esbriet的作用机理仍然未知，患者会随着剂量的增加而边增加边观察，但许多患者无法耐受推荐的临床剂量。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供式(I)化合物：
[0009][0010]其中：
[0011]X为O或NH；
[0012]R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；
[0013]R2为(C1‑
C3)烷基、N(H)(C1‑
C3)烷基、N((C1‑
C3)烷基)2或NH2；
[0014]R3为CH2或C＝O；
[0015]R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代；且
[0016]R5为CH或N；
[0017]其中当R5为CH且R1为(C2‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或CH2OH时，则R3不为CH2；
[0018]或其药学上可接受的盐。
[0019]本专利技术还提供式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)和(III)化合物，如下文所定义，及其药学上可接受的盐。
[0020]本专利技术提供包含根据式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)中的各个化合物，
或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
[0021]本专利技术涉及在有此需要的受试者(特别地有此需要的人类受试者)中治疗被指示使用mTOR激酶抑制剂的疾病的方法，其包括向该受试者施用治疗量的根据式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0022]本专利技术还涉及根据式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
[0023]在另一方面中，本专利技术涉及根据式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(III)的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗被指示使用mTOR激酶抑制剂的疾病。
[0024]在另一方面中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中：X为O或NH；R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；R2为(C1‑
C3)烷基、N(H)(C1‑
C3)烷基、N((C1‑
C3)烷基)2或NH2；R3为CH2或C＝O；R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代；且R5为CH或N；其中当R5为CH且R1为(C2‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或CH2OH时，则R3不为CH2。2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(II)其中：R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；R2为(C1‑
C3)烷基、N(H)(C1‑
C3)烷基、N((C1‑
C3)烷基)2或NH2；R3为CH2或C＝O；R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代；且
R5为CH或N；其中当R5为CH且R1为(C2‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或CH3OH时，则R3不为CH2。3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)其中：R2为甲基、N(H)CH3、N(CH3)2或NH2；R3为CH2或C＝O；且R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代；或具有式(IIb)其中：R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；R2为甲基、N(H)CH3、N(CH3)2或NH2；且R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代；或具有式(IIc)
其中：R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；R2为甲基、N(H)CH3、N(CH3)2或NH2；R3为CH2或C＝O；且R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代。4.根据权利要求1至3的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)其中：R2为(C1‑
C3)烷基、N(H)(C1‑
C3)烷基、N((C1‑
C3)烷基)2或NH2；R3为CH2或C＝O；且R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代。5.根据权利要求1至3的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIb)
其中：R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；R2为(C1‑
C3)烷基、N(H)(C1‑
C3)烷基、N((C1‑
C3)烷基)2或NH2；且R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代。6.根据权利要求1至3的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(IIc)其中：R1为(C1‑
C3)烷基、CH2NH(C1‑
C3)烷基或(C1‑
C3)烷基
‑
OH；R2为(C1‑
C3)烷基、N(H)(C1‑
C3)烷基、N((C1‑
C3)烷基)2或NH2；R3为CH2或C＝O；且R4及R4’
均为H，或R4及R4’
组合以形成5或6元亚杂环烷基，其为未经取代或经(C1‑
C3)烷基取代。7.根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)
其中：R1为CH2NH(C1‑
C3)烷基；R2为异丙基或NH2；R3为CH2；且R4和R4’
均为H。8.根据权利要求1至7的化合物或药学上可接受的盐，其中吗啉环上的乙基取代基为S
‑
非对映异构体：9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：[(5
‑
{4
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑6‑
(甲磺酰基甲基)嘧啶
‑2‑
基}
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑2‑
基)甲基](甲基)胺；(S)
‑
(5
‑
(4
‑
(3
‑
乙基吗啉代)
‑6‑
((甲磺酰基)甲基)嘧啶
‑2‑
基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑2‑
基)甲醇；[(5
‑
{4
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑6‑
(4
‑
甲磺酰基氧杂环己烷
‑4‑
基)嘧啶
‑2‑
基}
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑2‑
基)甲基](甲基)胺；(5
‑
{4
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑6‑
(4
‑
甲磺酰基氧杂环己烷
‑4‑
基)嘧啶
‑2‑
基}
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑2‑
基)甲醇；(5S)
‑5‑
乙基
‑4‑
{2
‑
[2
‑
(羟甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基]
‑6‑
(甲磺酰基甲基)嘧啶
‑4‑
基}吗啉
‑3‑
酮；{6
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
{2
‑
[(甲基氨基)甲基]
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}嘧啶
‑4‑
基}甲磺酰胺；(S)
‑1‑
(2
‑
(3
‑
乙基
‑5‑
氧代吗啉代)
‑6‑
(2
‑
((甲基氨基)甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡
啶
‑5‑
基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N,N
‑
二甲基甲磺酰胺；1
‑
{6
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
[2
‑
(羟甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基]嘧啶
‑4‑
基}
‑
N,N
‑
二甲基甲磺酰胺；1
‑
{6
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
[2
‑
(羟甲基)
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基]嘧啶
‑4‑
基}
‑
N
‑
甲基甲磺酰胺；1
‑
{6
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
{2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}嘧啶
‑4‑
基}
‑
N
‑
甲基甲磺酰胺；(3S)
‑3‑
乙基
‑4‑
[6
‑
(甲磺酰基甲基)
‑2‑
{2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}嘧啶
‑4‑
基]吗啉；(3S)
‑3‑
乙基
‑4‑
[6
‑
(4
‑
甲磺酰基氧杂环己烷
‑4‑
基)
‑2‑
{2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}嘧啶
‑4‑
基]吗啉；(5S)
‑5‑
乙基
‑4‑
[6
‑
(甲磺酰基甲基)
‑2‑
{2
‑
甲基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}嘧啶
‑4‑
基]吗啉
‑3‑
酮；(5S)
‑5‑
乙基
‑4‑
(2
‑
{2
‑
乙基
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}
‑6‑
(甲磺酰基甲基)嘧啶
‑4‑
基)吗啉
‑3‑
酮；1
‑
{6
‑
[(3S)
‑3‑
乙基吗啉
‑4‑
基]
‑2‑
{2
‑
[(甲基氨基)甲基]
‑
1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑5‑
基}嘧啶
‑4‑
基}
‑
N,N
‑
二甲基甲磺酰胺；(3S)
‑3‑
乙基
‑4‑
[6
‑
(4
‑
甲磺酰基哌啶
‑4‑
基)

【专利技术属性】
技术研发人员：SM伯特兰，H霍布斯，SM尼科尔，S帕尔，S皮斯，M普恩特费里佩，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司，
类型：发明
国别省市：