与神经系统病症的治疗响应有关的遗传变异技术方案

描述了治疗抑郁症、重性抑郁症、自杀意念和相关病症的方法，通过基于受试者的基因型向受试者施用L

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与神经系统病症的治疗响应有关的遗传变异
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年4月9日提交的美国申请62/831,417和2019年7月25日提交的美国申请62/878,433的优先权，其公开内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及治疗神经系统病症的方法，所述神经系统病症包括抑郁症、重度抑郁症、自杀意念以及至少部分由NMDA受体介导的其他病症，通过基于受试者的基因型向受试者施用L
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氯犬尿氨酸(L
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Cl
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KYN)。

技术介绍

[0004]抑郁症包括常见但严重的大脑病症，其特征是体征和症状的组合，可能包括绝望、内疚、无价值感和/或悲伤以及睡眠和/或饮食模式的改变。
[0005]虽然，大多数人在其一生当中的某些时刻都会经历抑郁的情绪，但是重度抑郁症(MDD)是不一样的。MDD是长期的普遍存在的完全不快乐和痛苦的感觉，这危害到了日常活动。MDD的症状包括对活动丧失兴趣、食欲上的改变导致体重的改变、失眠或者嗜睡、精神运动性兴奋、精力不足或疲惫增加、无价值感或不适当的内疚感、难以思考、难以集中注意力或者难以做出决定和有死亡或自杀的想法并且企图自杀。MDD是抑郁症最普遍的类型。
[0006]在抑郁症中，自杀的风险显著增高，但是，受试者对于药物相对整体抑郁症状的响应可能有所不同。自杀，又被称为自杀身亡，是“结束自己生命的行为”。自杀未遂或者非致命的自杀行为是渴望结束某人的生命而未导致死亡的自我伤害。自杀意念是医学术语，指关于自杀的想法或者对自杀的异常关注，或者是指结束某人生命的想法或者不希望继续存活，但是不一定采取了任何积极的行动去这样做。当自杀意念发生时，它通常会伴随着无价值感或者不合适的内疚感以及反复出现的死亡或者自杀意念的想法，并且内疚是自杀的公认的代表。自杀意念通常与抑郁症有关(约占所有病例的60
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70％)。
[0007]自杀意念的范围变化大，从一闪而过到长期，并进展到详细的计划、角色扮演再到尝试不成功，有可能会故意造成失败或者被人发现，或者也可能是完全旨在导致死亡。虽然不是所有具有自杀意念的人都会进行自杀的尝试，但是自杀的比例很大。
[0008]美国专利号9,993,453描述了治疗抑郁症的方法，包括向有需要的人类受试者口服施用治疗有效量的L
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Cl
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KYN的步骤，L
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Cl
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KYN是7
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氯犬尿喹啉酸(7
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Cl
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KYNA)的前药，7
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Cl
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KYNA是内源性神经调质犬尿喹啉酸的合成的氯化类似物。如Zanos et al.,J Pharmacol.Exp.Ther.355:76
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85，(2015)中所描述的，7
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氯犬尿喹啉酸已被证明可防止兴奋毒性和缺血性神经元损伤，但像大多数GlyB拮抗剂一样不能穿越血脑屏障。因此，限制了它的临床使用。然而，相反，L
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Cl
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KYN在施用后容易进入中枢神经系统(CNS)。L
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Cl
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KYN在活化的星形胶质细胞内可以有效地转化为7
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氯犬尿喹啉酸，并且，由于星形胶质细胞的活化，使得脑中的7
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氯犬尿喹啉酸的水平在神经元损伤或兴奋毒性损害的位置处增高。

技术实现思路

[0009]本专利技术总体上涉及治疗患有神经系统病症的受试者的方法，所述神经系统病症包括抑郁症、重度抑郁症和/或自杀意念，通过基于受试者的基因型向受试者施用L
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Cl
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KYN。
[0010]一方面，本专利技术涉及通过检测犬尿氨酸3
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单加氧酶(KMO)基因变异、SLC7A5中性氨基酸转运蛋白基因变异、脑源性神经营养因子(BDNF)基因变异，以及氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶(aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase，ACMSD)基因变异中的至少一种来预测患有抑郁症、重度抑郁症和/或自杀意念的受试者对L
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Cl
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KYN治疗的响应性，其中该方法包括从受试者获得样本；和化验样本以检测KMO中单核苷酸多态性(SNP)的rs61825638的T等位基因、SLC7A5中SNP的rs28582913的T等位基因、BDNF中rs6265位点的普通G等位基因和ACMSD中SNP的rs2121337的C等位基因中的一种或多种。
[0011]另一方面，本专利技术涉及治疗受试者的抑郁症、重度抑郁症和/或自杀意念的方法，其中，该方法包括从受试者获得样本；化验样本以检测KMO中单核苷酸多态性(SNP)的rs61825638的T等位基因、SLC7A5中SNP的rs28582913的T等位基因、BDNF中SNP的rs6265的A等位基因和ACMSD中SNP的rs2121337的C等位基因中的一种或多种；和基于样本中这些检测到的至少一种变异的存在，向受试者施用治疗有效量的L
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Cl
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KYN来治疗受试的者的抑郁症、重度抑郁症或自杀意念。
[0012]本专利技术的另外一方面涉及预测患有抑郁症、重度抑郁症和/或自杀意念并且向受试者施用L
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Cl
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KYN进行治疗的受试者的潜在响应性的方法，该方法包括从受试者获取样本；和化验样本以检测KMO中单核苷酸多态性(SNP)的rs61825638的T等位基因、SLC7A5中SNP的rs28582913的T等位基因、BDNF中SNP的rs6265的A等位基因和ACMSD中SNP的rs2121337的C等位基因中的一种或多种，且其中至少一种基因变异的缺失或存在表明受试者对于该治疗的响应性。
附图说明
[0013]图1示出了SLC7A5基因变异对L
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氯犬尿氨酸穿过血脑屏障运输的影响。LAT1(SLC7A5)蛋白主动地将AV
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101(L
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氯犬尿氨酸)和其他中性氨基酸从血液穿过血脑屏障运输进入大脑。在人类中，LAT1存在于多种基因变异中。与其最常见的基因形式相比，含有rs28582913的C/T变异的LAT1基因变异会导致更多的AV
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101通过主动运输进入大脑。这使得具有rs28582913的C/T变异的患者的大脑中局部产生相对较高水平的7
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氯犬尿喹啉酸，它是L
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氯犬尿氨酸(AV
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101)的活化代谢物。
[0014]图2示出了KMO基因变异对大脑中7
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氯犬尿喹啉酸水平的影响。在大脑中，AV
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101主要有两种代谢本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种通过检测犬尿氨酸3
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单加氧酶(KMO)基因变异、SLC7A5中性氨基酸转运体基因变异、脑源性神经营养因子(BDNF)基因变异和氨基羧基粘康酸半醛脱羧酶(ACMSD)基因变异中的至少一种来预测患有抑郁症、重度抑郁症和/或自杀意念的受试者对L
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Cl
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KYN治疗的响应性的方法，所述方法包括：从所述受试者获得样本；和化验所述样本以检测一种或多种：(i)单核苷酸多态性(SNP)的rs61825638的T等位基因；(ii)SNP的rs28582913的T等位基因；(iii)SNP的rs6265的G等位基因；和(iv)SNP的rs2121337的C等位基因。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述样本为基因组DNA样本。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述样本为RNA样本。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述样本从受试者的血液或者唾液获得。5.根据权利要求1所述的方法，其中通过DNA测序、限制性内切酶消化、聚合酶链反应(PCR)、杂交、实时PCR、逆转录酶PCR或连接酶链反应执行化验的步骤。6.一种治疗受试者的抑郁症、重度抑郁症和/或自杀意念的方法，所述方法包括：a)从所述受试者获得样本；b)化验所述样本以检测至少一种：KMO基因变异，其中所述基因变异是单核苷酸多态性(SNP)的rs61825638的T等位基因；SLC7A5中性氨基酸转运体基因变异，其中所述基因变异是SNP的rs28582913的T等位基因；RDNF基因变异，其中所述基因变异是rs6265位点的G等...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：维斯塔津治疗公司，
类型：发明
国别省市：