识别抗体改变部位的嵌合受体制造技术

本公开提供药物组合物，该药物组合物用于与CH1区、CH2区、CH3区、CL区、或框架区中具有包含至少1个氨基酸的置换、缺失、添加或修饰的突变的突变抗体的施用组合应用，该药物组合物包含表达嵌合受体的细胞，突变抗体能够在细胞外结合结构域经由包含所述突变的部分与嵌合受体的细胞外结合结构域结合，细胞外结合结构域不与不包含所述突变的抗体结合。不与不包含所述突变的抗体结合。不与不包含所述突变的抗体结合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】识别抗体改变部位的嵌合受体


[0001]本公开涉及：嵌合受体；表达嵌合受体的细胞；和利用该细胞的疾病的处置方法，尤其是利用该细胞的过继细胞免疫疗法、过继T细胞免疫疗法、CAR
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T疗法；和T细胞重定向抗体。

技术介绍

[0002]嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor：以下也称为“CAR”)是使识别癌细胞等细胞表面抗原的抗体与诱导T细胞的活化的信号传导区人工融合的嵌合蛋白。通过将编码CAR的基因导入不具有抗原反应性的正常外周血T细胞(外周血T淋巴细胞)，制备CAR表达T细胞(以下也简称为“CAR
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T细胞”)。用这种手段制备的CAR表达T细胞用于通过过继免疫疗法(adoptive immunotherapy)治疗癌症等疾病。这样的CAR
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T细胞对表达抗原的靶细胞具有反应性，并且可以不依赖与主要组织相容性复合物(MHC)的相互作用导致靶细胞的损伤。
[0003]关于通过CAR
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T细胞的施用的癌症免疫疗法，更具体地说，从患者收集T细胞、将编码CAR的基因导入这样的T细胞并扩增培养、并再次移入患者中的疗法，在世界范围正进行临床试验(非专利文献1)。通过CAR
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T细胞的施用的癌症免疫疗法得到在白血病或淋巴瘤等造血器官恶性肿瘤等中显示有效性的结果。在2017年，为以CD19为抗原的CAR
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T的Kymriah(注册商标)(Novartis，tisagenlecleucel，CTL<br/>‑
019，CD3ξ
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CD137)以及Yescarta(注册商标)(KiTE，axicabtagene ciloleucel，CD3ξ
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CD28)在美国许可为药品。
[0004]建立用于制备能够改变识别的抗原的通用T细胞的技术在应用T细胞的治疗方法的普及中具有重要的临床意义。关于这样的研究做出了几个报告(专利文献1～6和非专利文献2～5)。
[0005]另外，作为与多个靶标结合的分子，研究以一个分子结合2种以上抗原的抗体(双特异性抗体、双特异性抗体)。通过改进天然的IgG型抗体，可以赋予对不同的两种抗原(第一抗原和第二抗原)的结合活性(非专利文献5)。因此，不仅通过以一个分子结合2种以上抗原的作用，而且通过将保有细胞毒性活性的细胞与癌细胞交联来增强抗肿瘤活性。
[0006]作为双特异性抗体之一，自1980年代已知T细胞重定向抗体(Tcell
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redirecting抗体)，该抗体以将T细胞作为效应细胞动员的细胞毒性作为其抗肿瘤效果的机理(专利文献7，非专利文献6、7、8)。与以将NK细胞或巨噬细胞作为效应细胞动员的ADCC作为其抗肿瘤效果的机理的抗体不同，T细胞重定向抗体是双特异性抗体，其包含针对T细胞上的T细胞受体(TCR)复合物的构成亚基的任一的结合结构域、尤其是与CD3ε链结合的结构域，和与作为靶的癌细胞上的抗原结合的结构域。通过T细胞重定向抗体与CD3ε链和肿瘤抗原同时结合，T细胞与癌细胞接近。其结果，通过T细胞保有的细胞毒性作用针对癌细胞发挥抗肿瘤效果。
[0007]另外，从减轻副作用等的观点而言，关于对靶组织高选择的抗体的制备也进行了报告(专利文献8)。
[0008]现有技术文献
[0009]专利文献
[0010]专利文献1：WO2012/082841
[0011]专利文献2：WO2015/058081
[0012]专利文献3：WO2016/040441
[0013]专利文献4：WO2017/161333
[0014]专利文献5：WO2018/177966
[0015]专利文献6：WO2018/189611
[0016]专利文献7：WO2012/073985
[0017]专利文献8：WO2013/180200
[0018]非专利文献
[0019]非专利文献1：Grupp et al.2013N Engl J Med 368(16)：1509
‑
18
[0020]非专利文献2：Maude et al.2014 2014 N Engl J Med 371(16)：1507
‑
17
[0021]非专利文献3：Kim et al.J Am Chem Soc 2015；137：2832
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2835
[0022]非专利文献4：Tamada et al.Clin Cancer Res 2012；18(23)：6436
‑
6445
[0023]非专利文献5：Kontermann，mAbs 2012；4：182
‑
197.
[0024]非专利文献6：Mezzanzanica et a1.，International journal of cancer 1988；41：609
‑
615.
[0025]非专利文献7：Staerz and Bevan，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1986；83：1453
‑
1457.
[0026]非专利文献8：Staerz et al.，Nature 1985；314：628
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631.
[0027]专利技术概述
[0028]专利技术要解决的问题
[0029]尽管应用CAR
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T细胞的疗法在癌症患者的治疗中有希望，但CAR
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T细胞的临床应用的扩展存在几个限制。第一，由于单个肿瘤抗原并非在全部癌症中普遍表达，需要按作为靶的每一肿瘤抗原构建CAR的抗原识别位点。第二，用于鉴定针对各种肿瘤抗原的抗原识别位点和新建立导入它们的CAR
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T细胞的操作所伴随的经济成本和劳动操作是大的问题。第三，作为CAR的靶的肿瘤抗原有时相应于治疗表达量降低、突变等而引起肿瘤免疫逃逸。尤其是，当前的CAR
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T细胞仅识别一种靶抗原，因此肿瘤免疫逃逸引起治疗效果的降低或消失。
[0030]另外，由于T细胞重定向抗体的肿瘤抗原在正常组织中表达的情形造成正常组织的损伤并诱导强的副作用，仅在靶组织中选择性地活性表达是重要的。
[0031]关于可以相应于治疗阶段改变识别的肿瘤抗原的CAR
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T细胞和T细胞重定向抗体、利用它们的治疗方法进行了研究，但是，通过在施用于患者时具有足够的治疗效果且具有高安全性的治疗方法和可以通常利用的技术的开发，需要更便宜的治疗。
[0032]用于解决问题的手段
[0033]为解决上述技术问题，专利技术人进行了研究，发现应用识别抗体改变部位的嵌合受体的CAR
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其用于与CHl区、CH2区、CH3区、CL区、或框架区中具有包含至少1个氨基酸的置换、缺失、添加或修饰的突变的突变抗体的施用组合应用，所述药物组合物包含表达嵌合受体的细胞，嵌合受体包含细胞外结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，突变抗体能够在细胞外结合结构域经由包含所述突变的部分与嵌合受体的细胞外结合结构域结合，细胞外结合结构域不与不包含所述突变的抗体特异性结合。2.药物组合物，其用于与表达嵌合受体的细胞的施用组合应用，所述药物组合物包含CH1区、CH2区、CH3区、CL区、或框架区中具有包含至少1个氨基酸的置换、缺失、添加或修饰的突变的突变抗体，嵌合受体包含细胞外结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，突变抗体能够在细胞外结合结构域经由包含所述突变的部分与嵌合受体的细胞外结合结构域结合，细胞外结合结构域不与不包含所述突变的抗体特异性结合。3.药物组合物，其用于与CH1区、CH2区、CH3区、CL区、或框架区中具有包含至少1个氨基酸的置换、缺失、添加或修饰的突变的突变抗体的施用组合应用，所述药物组合物包含双特异性抗体，双特异性抗体包含：(1)包含与突变抗体经由包含所述突变的部分特异性结合的抗体可变区的结构域、和(2)包含与T细胞表面表达的分子具有结合活性的抗体可变区的结构域，且不与不包含突变的抗体特异性结合。4.药物组合物，其用于与双特异性抗体的施用组合应用，所述药物组合物包含CH1区、CH2区、CH3区、CL区、或框架区中具有包含至少1个氨基酸的置换、缺失、添加或修饰的突变的突变抗体，双特异性抗体包含：(1)包含与突变抗体经由包含所述突变的部分特异性结合的抗体可变区的结构域、和(2)包含与T细胞表面...

【专利技术属性】
技术研发人员：樱井实香，井川智之，玉田耕治，佐古田幸美，
申请(专利权)人：国立大学法人山口大学，
类型：发明
国别省市：