抗微生物剂制造技术

一种根据式(I)或式(Ia)的化合物以及包含该化合物的组合物，用作抗微生物剂：其中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自：N、O、S；Y1和Y2各自独立地选自：N、O、S、C(R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗微生物剂


[0001]本专利技术涉及用于治疗微生物感染，特别是细菌感染的化合物。本专利技术还描述了新的化合物、制备所述化合物的方法以及治疗由抗微生物感染引起的疾病和病症的方法。

技术介绍

[0002]多吡啶钌(II)配合物虽然已作为成像探针和抗癌治疗的先导物得到了许多研究，但最初的生物学研究集中在其作为抗微生物剂的潜力上。在许多方面都超前于时代的工作中，Dwyer小组证明了含有甲基化苯基配体的[Ru(phen)3]2+
(phen＝1,10
‑
菲咯啉)的亲脂性衍生物对一系列细菌特别是革兰氏阳性菌具有活性，这些细菌无法对这些结构发展出耐药性。由于发现这些配合物的最小抑制浓度(MIC)与当代商用抗菌剂相比相对较高，故这项工作没有进一步开展。然而，在由于抗微生物耐药性(AMR)增加而迅速出现的全球健康危机的现代背景下，这类结构的活性正在被重新审视。
[0003]最近发现，使用不同长度的柔性亚甲基连结体将[Ru(phen)3]2+
单元栓系在一起，会产生具有相当高活性(低MIC)的配合物。这些化合物的活性机理仍在探索中。有研究猜测它们积聚在核糖体处而引起多核糖体缩合，但也有人认为这类化合物的细胞摄取和抗菌活性是由于它们的跨膜能力。然而，除一个涉及单核配合物的值得注意的例子外，这些体系对革兰氏阴性菌例如大肠杆菌表现出较低的活性。事实上，致病性革兰氏阴性菌是一个特别有害的AMR问题。例如，在最近的报告中，世界卫生组织宣布后抗生素时代“在21世纪非常可能成为现实”，并将革兰氏阴性铜绿假单胞菌、鲍氏不动杆菌和肠杆菌科成员(其构成严重医源性感染的ESKAPE组的大部分)确定为其“优先研发病原体名单”中的三种1级优先(关键)病原体。缺乏新的治疗先导物加剧了情况的紧迫性：已超过50年没有针对革兰氏阴性病原体的新抗生素获得批准，自2010年以来，只有一种新化合物已通过第一阶段试验进入抗生素流水线。这种形势促使人们呼吁在寻找化学先导物时增加化学多样性。也有人认为，缺乏全新的分子“起点先导物”是抗生素探索的最大障碍。
[0004]已经有一些将钌配合物作为细菌物种显像剂的研究，特别是用于共聚焦显微镜中(参见例如WO2009/050509)。然而，到目前为止，还未发现实质有效的钌配合物能够构成新类别的抗生素和/或抗微生物剂的基础。
[0005]本专利技术旨在解决或至少改善该问题。

技术实现思路

[0006]在本专利技术的第一方面，提供一种根据式(I)或式(Ia)的化合物：
其中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自：N、O、S；Y1和Y2各自独立地选自：N、O、S、C(R
a
)；M1和M2各自为金属中心；R1、R2、R3、R4和R
a
各自独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、卤素、羟基、烷氧基、羧酸、氨基、酰氨基、硝基或其组合；和A1、A2、A3和A4各自为双齿配体；其中环D1和D2各自独立地可包含一个或多个杂原子；和其中所述化合物用作抗微生物剂。
[0007]专利技术人发现，根据式(I)或式(Ia)的双齿官能化配合物不仅可作为有效的显像剂，而且可提供显著的抗微生物性质。不受理论约束地，猜测这些化合物起初会破坏细胞膜，攻击外膜和内膜(分别撕开和“起泡”)。此外，认为式(I)的化合物与心磷脂(内膜s瓣上的双负电荷脂质)相互作用。
[0008]关于式(Ia)的化合物，同样不受理论约束地，认为这些化合物以DNA为标靶。
[0009]通常情况下，本专利技术第一方面所述的化合物用作抗生素。虽然这些化合物可用于治疗广泛的微生物，但已发现根据本专利技术第一方面的化合物对于细菌具有惊人的有效性。
对于革兰氏阴性细菌尤其如此，本专利技术第一方面的化合物对其特别有效。然而，也设想所要求保护的化合物可以对革兰氏阳性细菌有用。
[0010]对于可使用本专利技术的化合物所针对的细菌没有特殊限制。然而，通常的情况是，本专利技术第一方面的化合物用于治疗一种或多种选自大肠杆菌、鲍氏不动杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和链球菌的细菌物种。
[0011]为避免疑问，术语“烷基”旨在采用其通常含义，涵盖碳长度在C1至C
30
范围内的直链、支链和环状的饱和烃。所述烷基通常为直链或支链，并且典型地(typically)为直链。虽然烷基的确切长度可以变化，但典型情况下，烷基的碳长度在C1至C
20
、更典型地C1至C
12
、更典型地C1至C8、最典型地C1至C6范围内。典型的烷基选自但并不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。类似地，术语“烷氧基”旨在采用其通常含义，即该术语与上述“烷基”相同，但所述烷基通过氧原子共价键合(如本领域技术人员所熟悉地)。
[0012]为避免疑问，术语“烯基”旨在采用其通常含义，涵盖碳长度在C2至C
30
范围内的直链、支链和环状部分饱和烃。术语“部分饱和”是指在结构中存在至少一个C＝C键。所述烯基通常为直链或支链，典型地为直链。虽然烯基的确切长度可以变化，但典型情况下，烯基的碳长度在C2到C
20
、更典型地C2到C
12
、更典型地C2到C8、最典型地C2到C6范围内。典型的烯基选自但并不限于：乙烯基、丙烯基、异丙烯基或丁烯基。
[0013]为避免疑问，上文所列的每个“烷基”和“烯基”可任选地被取代。可存在一个或多个任选的取代基，并且典型的任选的取代基选自：卤素、羟基、羧酸、胺、酰胺、硝基或其组合。最典型地，任选的取代基为卤素或羟基。在一些实施方案中，一个或多个氢原子可被卤素替代。
[0014]为避免疑问，术语“芳基”旨在采用其通常含义，涵盖一个或多个芳环种类的基团。所述芳环可包括八元环、七元环、六元环和五元环。更典型地，所述环为六元环或五元环，并且最典型地所述环为六元环。此外，在所述环中可包含一个或多个杂原子而形成杂芳基种类。典型的杂原子包括N、O和S，更典型地N和O，最典型地N。在使用杂芳基的情况下，通常仅存在一个杂原子。通常情况下，所述芳基选自：苯基、环戊二烯基、吡啶基和呋喃基。
[0015]为避免疑问，上文所列的“芳基”可任选地被取代。可存在一个或多个任选的取代基，并且典型的任选的取代基选自：烷基、烷氧基、烯基、卤素、羟基、羧酸、胺、酰胺、硝基或其组合。更典型地，任选的取代基为烷基、烷氧基、卤素或羟基，甚至更典型地，任选的取代基为烷基或烷氧基(通常为烷基)。在一些实施方案中，一个或多个任意氢原子可被卤素替代。
[0016]为避免疑问，术语“卤素”旨在采用其通常含义，通常涵盖氟、氯、溴和碘。更典型地，所述卤素为氟、氯或溴；甚至更典型地为氟或氯；最典型地为氟。
[0017]此外，术语“金属中心”旨在意指这样的金属原子(其通常为金属离子)，在其周围可与合适的配体结合形成配合物。对于金属的选择并没有特别的限制，但是金属中心通常能够形成具有六边形几何形状的配合物，即能够形成6个键。典型地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(I)或式(Ia)的化合物：其中，X1、X2、X3和X4各自独立地选自：N、O、S；Y1和Y2各自独立地选自：N、O、S、C(R
a
)；M1和M2各自为金属中心；R1、R2、R3、R4和R
a
各自独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代芳基、羟基、烷氧基、羧酸、氨基、酰氨基、硝基或其组合；A1、A2、A3和A4各自为双齿配体；和环D1和D2各自独立地包含一个或多个选自N、O、S、C(R
a
)的杂原子；其中所述化合物用作抗微生物剂。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用作抗生素。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物用于针对革兰氏阴性细菌。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自为N。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1和Y2各自为N。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中M1和M2各自为钌。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R
a
各自独立地选自：氢、烷基和芳基。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述双齿配体为根据式(III)的化
合物：其中，Z1和Z2各自独立地选自：N、O、S；和R5、R6和R7各自独立地选自：氢、烷基、烯基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代芳基、羟基、烷氧基、羧酸、氨基、酰氨基、硝基或其组合。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R5、R6和R7各自独立地选自：氢、烷基和芳基。10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中Z1和Z2各自为N。11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A1、A2、A3和A4各自为独立地选自(1)至(7)或其组合的双齿配体：
12.一种根据式(IV)或式(IVa)的化合物：
其中R8、R8'、R
8”、R
8”'、R9、R9'、R
9”、R
9”'、R
10
、R
10
'、R
10”、R
10”'、R
11
、R
11
'、R
11”、R
11”'、R
12
、R
12
'、R
12”、R
12”...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯，
申请(专利权)人：谢菲尔德大学，
类型：发明
国别省市：