具有铁死亡诱导活性的化合物以及使用其的方法技术

本公开内容涉及具有铁死亡诱导活性的式I的化合物、用所述化合物治疗患有癌症的受试者的方法以及与第二治疗剂的联合治疗。的方法以及与第二治疗剂的联合治疗。的方法以及与第二治疗剂的联合治疗。的方法以及与第二治疗剂的联合治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有铁死亡诱导活性的化合物以及使用其的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请是2019年2月27日提交的PCT申请号PCT/US2019/019854的部分继续申请、2019年2月27日提交的美国专利申请号16/287,805的部分继续申请，并要求保护2019年8月28日提交的美国临时专利申请号62/893,092根据35 U.S.C.
§
119(e)享有的权益，其内容全文并入本文。

技术介绍

[0003]谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)可直接还原磷脂氢过氧化物。GPX4的消耗诱导脂质过氧化依赖性细胞死亡。处于药物诱导、抗治疗状态的癌细胞对GPX4的脂质过氧化物酶活性的依赖性增强，以防止发生铁死亡细胞死亡。研究表明亲脂性抗氧化剂，如铁抑素，可以从GPX4抑制诱导的铁死亡中拯救细胞。例如，间充质状态GPX4敲除细胞可以在铁抑素存在下存活，然而，当铁抑素供应终止时，这些细胞会发生铁死亡(参见，例如，Viswanathan等人，Nature547:453
‑
7，2017)。还通过实验确定，GPX4i可以通过阻断铁死亡途径的其它组分来拯救，例如脂质ROS清除剂(Ferrostatin、Liproxstatin)、脂氧合酶抑制剂、铁螯合剂和半胱天冬酶抑制剂，这是凋亡抑制剂不能拯救的。这些发现提示非凋亡、铁依赖性、氧化性细胞死亡(即，铁死亡)。因此，GPX4抑制剂可用于诱导铁死亡癌细胞死亡并因此治疗癌症。

技术实现思路

[0004]本公开内容涉及具有铁死亡诱导活性的化合物，以及使用该化合物治疗癌症的方法。在某些实施方案中，提供式I的化合物：
[0005][0006]或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中：
[0007]环A是C4‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
[0008]X是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR9‑
、
‑
CR5＝CR5‑
或
‑
CR5＝N
‑
；
[0009]p是0、1或2；
[0010]q是0、1、2或3；
[0011]R1是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
OC(O)R6、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
S(O)R8、
‑
N(R7)2、
‑
NO2、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR7，或
‑
Si(R
15
)3；
[0012]R2是
‑
C1‑
C2卤代烷基、
‑
C2‑
C3烯基、
‑
C2‑
C3卤代烯基、C2炔基或
‑
CH2OS(O)2‑
苯基，其中C1‑
C2烷基卤和
‑
C2‑
C3烯基卤任选地被一个或两个
‑
CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被
一个
‑
CH3取代；
[0013]每个R3独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
12
)3、
‑
SF5、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)R8、
‑
C(O)R6、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6烯基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6烯基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；
[0014]每个R4独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
15
)3、
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.提供式I的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：其中：环A是C4‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；X是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR9‑
、
‑
CR5＝CR5‑
或
‑
CR5＝N
‑
；p是0、1或2；q是0、1、2或3；R1是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
OC(O)R6、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
S(O)R8、
‑
N(R7)2、
‑
NO2、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR7，或
‑
Si(R
15
)3；R2是
‑
C1‑
C2卤代烷基、
‑
C2‑
C3烯基、
‑
C2‑
C3卤代烯基、C2炔基或
‑
CH2OS(O)2‑
苯基，其中C1‑
C2烷基卤和
‑
C2‑
C3烯基卤任选地被一个或两个
‑
CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个
‑
CH3取代；每个R3独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
12
)3、
‑
SF5、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)R8、
‑
C(O)R6、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；每个R4独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
15
)3、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
OC(O)R8、
‑
C(O)R6、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6烯基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6烯基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；每个R5独立地是氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
15
)3、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
OC(O)R8，
‑
C(O)R6、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；每个R6独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中每个R6独立地进一步被1
‑
3个R
11
取代；每个R7独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、
‑
C1‑
C6烷基杂芳基、
‑
C2‑
C6烯基杂芳基或两个R7与它们所连接的氮原子一起形成4至7元杂环基；其中每个R7或由此形成的环独立地进一步被1
‑
3个R
11
取代；每个R8独立地是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、
‑
C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中每个R8独立地进一步被1
‑
3个R
11
取代；R9是氢或C1‑
C6烷基；每个R
10
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
NO2、
‑
N(R
12
)2、
‑
S(O)R
13
、
‑
S(O)2R
13
、
‑
S(O)N(R
12
)2、
‑
S(O)2N(R
12
)2、
‑
Si(R
12
)3、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)R
12
，
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)CHR
12
N(R
12
)2，C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中R
10
的每个C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地独立地被1
‑
3个R
11
取代；每个R
11
独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR
12
、
‑
NO2、
‑
N(R
12
)2、
‑
S(O)R
13
、
‑
S(O)2R
13
、
‑
S(O)N(R
12
)2、
‑
S(O)2N(R
12
)2、
‑
Si(R
12
)3、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)R
12
，
‑
OC(O)R
12
、
‑
OC(O)OR
12
、
‑
OC(O)N(R
12
)2、
‑
NR
12
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)CHR
12
N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；每个R
12
独立地是氢、C1‑
C6烷基或C3‑
C
10
环烷基；每个R
13
独立地是C1‑
C6烷基或C3‑
C
10
环烷基；和每个R
15
独立地是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、
‑
C1‑
C6烷基杂芳基和
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；前提是至少符合以下条件之一：1)R1不是
‑
C(O)OCH3；2)R2是任选地被一个
‑
CH3取代的
‑
C2炔基；或3)当R1是
‑
C(O)OCH3且R2是
‑
CH2Cl时，则该部分不是1,3
‑
苯并二氧戊环
‑5‑
基、4
‑
硝基苯基、4
‑
溴苯基、环己基、呋喃基或4
‑
甲氧基苯基。2.权利要求1所述的化合物，由式IA的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：3.权利要求1所述的化合物，由式IB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：4.权利要求1所述的化合物，由式II的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：5.权利要求1所述的化合物，由式IIA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：6.权利要求1所述的化合物，由式IIB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：7.权利要求1所述的化合物，由式III的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
其中R
14
是卤素。8.权利要求1所述的化合物，由式IIIA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：其中R
14
是卤素。9.权利要求1所述的化合物，由式IIIB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：其中R
14
是卤素。10.权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是C4‑
C
10
环烷基。11.权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是杂环基。12.权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是芳基。13.权利要求1
‑
9中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中环A是杂芳基。14.权利要求1所述的化合物，由式VIII的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
15.权利要求1所述的化合物，由式VIIIA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：16.权利要求1所述的化合物，由式VIIIB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：17.权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，其中R1是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基、
‑
CN、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
N(R7)2、
‑
OR7，或
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR7。18.权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中R1是
‑
C(O)OR6或
‑
C(O)N(R7)2。19.权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中R1为C1‑
C6烷基。20.权利要求1
‑
16中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中p是0或1。21.权利要求1所述的化合物，由式IX的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：其中，R
16
是氢或C2‑
C5烷基。22.权利要求1所述的化合物，由式IXA的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：
其中，R
16
是氢或C2‑
C5烷基。23.权利要求1所述的化合物，由式IXB的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐表示：其中，R
16
是氢或C2‑
C5烷基。24.权利要求1
‑
23中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中q是2或3。25.权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中每个R4独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OR7、C1‑
C6烷基、C2‑
C6炔基或C3‑
C
10
环烷基；其中R4的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6炔基，或C3‑
C
10
环烷基独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代。26.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，其中q是0。27.选自表1列出的化合物的化合物，或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐。28.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至27中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。29.一种抑制细胞中GPX4的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至27中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐接触，或式I或其互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、同位素富集的类似物或药学上可接受的盐：其中：环A是C4‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
X是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NR9‑
、
‑
CR5＝CR5‑
或
‑
CR5＝N
‑
；p是0、1或2；q是0、1、2或3；R1是C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
OC(O)R6、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
S(O)R8、
‑
N(R7)2、
‑
NO2、
‑
C1‑
C6烷基
‑
OR7，或
‑
Si(R
15
)3；R2是
‑
C1‑
C2卤代烷基、
‑
C2‑
C3烯基、
‑
C2‑
C3卤代烯基、C2炔基或
‑
CH2OS(O)2‑
苯基，其中C1‑
C2烷基卤和
‑
C2‑
C3烯基卤任选地被一个或两个
‑
CH3取代，并且C2炔基和苯基任选地被一个
‑
CH3取代；每个R3独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
12
)3、
‑
SF5、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)R8、
‑
C(O)R6、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R3的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；每个R4独立地是卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
15
)3、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
OC(O)R8、
‑
C(O)R6、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6烯基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R4的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6烯基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；每个R5独立地是氢、卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR8、
‑
NH2、
‑
NHR8、
‑
N(R8)2、
‑
S(O)2R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2N(R7)2、
‑
S(O)N(R7)2、
‑
NO2、
‑
Si(R
15
)3、
‑
C(O)OR6、
‑
C(O)N(R7)2、
‑
NR
12
C(O)R8、
‑
OC(O)R8，
‑
C(O)R6、
‑
NR
12
C(O)OR8、
‑
OC(O)N(R7)2、
‑
OC(O)CHR8N(R
12
)2、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中R5的每个C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基
‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基任选地独立地任选地被1
‑
3个R
10
取代；每个R6独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C2‑
C6烯基C3‑
C
10
环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
‑
C1‑
C6烷基芳基、
‑
C2‑
C6烯基芳基、C1‑
C6烷基杂芳基，或
‑
C2‑
C6烯基杂芳基；其中每个R6独
立地进一步被1
‑
3个R
11
取代；每个R7独立地是氢、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C1‑
C6烷基C3‑
C6环烷基、
‑
C2‑
C6炔基C3‑
C6环烷基、
‑
C1‑
C6烷基杂环基、
‑
C2‑
C6炔基杂环基、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋春，A，
申请(专利权)人：费罗治疗公司，
类型：发明
国别省市：