用于调节剪接的方法和组合物技术

本文描述了调节基因编码的mRNA(例如前mRNA)的剪接的小分子剪接调节剂化合物、包含其的药物组合物，以及使用小分子剪接调节剂化合物调节剪接和治疗疾病和病症的方法。合物调节剪接和治疗疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于调节剪接的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,206、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,231、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,208、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,212、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,236、2019年2月5日提交的美国临时申请号62/801,387、2019年2月4日提交的美国临时申请号62/800,691、2019年2月4日提交的美国临时申请号62/800,720和2019年2月4日提交的美国临时申请号62/800,779的权益，这些临时申请的公开内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]人类基因组中的大多数蛋白质编码基因由被内含子(非编码区)分开的多个外显子(编码区)组成。基因表达产生单一前体信使RNA(前mRNA)。内含子序列随后通过称为剪接的过程从所述前mRNA去除，这导致成熟的信使RNA(mRNA)。通过包含不同的外显子组合，选择性剪接产生了编码不同蛋白质同种型的多个mRNA。剪接体(多种蛋白质和核糖核蛋白的细胞内复合物)催化剪接。
[0004]目前用于指导和控制mRNA表达的治疗方法需要诸如基因疗法、基因组编辑或多种寡核苷酸技术(反义，RNAi等)的方法。基因疗法和基因组编辑通过影响DNA编码并由此改变mRNA表达而在mRNA转录的上游起作用。寡核苷酸通过规范的碱基/碱基杂交来调节RNA的作用。这种方法的吸引力在于寡核苷酸的基本药效团的设计，其可以通过与靶序列对象的已知碱基配对而以直接的方式定义。这些治疗方式中的每一种都面临着巨大的技术、临床和监管挑战。寡核苷酸作为治疗剂(,例如反义，RNAi)的一些局限性包括不利的药物动力学、口服生物利用度不足和血脑屏障穿透不足，后者阻止在胃肠外药物施用后递送至脑或脊髓用于治疗疾病(例如神经疾病，脑癌)。此外，如果没有复杂的递送系统(如脂质纳米颗粒)，则寡核苷酸不能有效地吸收到实体瘤中。此外，吸收到细胞和组织中的大多数寡核苷酸保留在非功能性区室(例如内体)中，无法进入靶标所位于的细胞质和/或细胞核。
[0005]此外，为了退火至靶标，寡核苷酸疗法需要接近靶标的互补碱基对。该方法假定前mRNA序列作为RNA的线性链存在于细胞中。然而，前mRNA很少是线性的；它具有复杂的二级和三级结构。此外，顺式作用元件(例如蛋白质结合元件)和反式作用因子(例如剪接复合物组分)可以产生另外的二维和三维复杂性(例如，通过与前mRNA结合)。这些特征可能是寡核苷酸疗法的效力和功效限制。

技术实现思路

[0006]本文所述的新型小分子剪接调节剂(SMSM)没有上述限制，也没有极大地限制寡核苷酸治疗的结构和空间障碍(例如，通过阻断与前mRNA靶标的杂交)。小分子对于揭示许多细胞过程(包括DNA复制/转录和翻译)的机制、调控和功能至关重要。尽管最近的若干篇报道描述了对小分子剪接效应子的筛选，但仅鉴定了少量的组成型或替代性剪接调节剂，许多小分子抑制剂缺乏特异性、缺乏选择性、缺乏效力、展示毒性或口服不可用。用小分子调
节剂靶向RNA转录组代表了一种未开发的治疗方法以治疗多种RNA介导的疾病。因此，仍然需要开发用作治疗剂的小分子RNA调节剂。在本领域中需要剪接或剪接依赖性过程的新型调节剂。本文提供了满足该需求的小分子剪接调节剂及其用途。
[0007]本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
[0008][0009]其中
[0010]E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；
[0011]R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；
[0012]R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；
[0013]环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0014]X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
；
[0015]Z为CR2；
[0016]W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；
[0017]R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；
[0018]每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
[0019]R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；
[0020]R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1；
[0021]每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
；Z为CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
(i)是相同的并且选自氢和氘，(ii)是相同的并且选自由以下组成的组：F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基，或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。2.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
；Z为CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是相同的并且选自氢和氘；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。3.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；X为
–
O
‑
、
–
S
‑
或
–
NR3‑
；Z为CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是相同的并且选自由以下组成的组：F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。4.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
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‑
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或
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‑
；R
A
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–
CN、
–
OR1、
–
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C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
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–
O
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、
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；Z为CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；R3为氢、
–
CN、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OR1；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。5.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
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、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；X为Z为N或CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
(i)是相同的并且选自氢和氘，(ii)是相同的并且选自由以下组成的组：F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基，或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。
6.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：式(I)其中E为
–
NR
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、
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O
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、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；X为Z为N或CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是相同的并且选自由以下组成的组：F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。7.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
式(I)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；X为Z为N或CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。8.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：
式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；为单键或双键；X为并且Z为C；或X为并且Z为N或CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2当存在时为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
(i)是相同的并且选自氢和氘，(ii)是相同的并且选自由以下组成的组：F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基，或(iii)是不同的并且选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；a为0或1；b为0；
c为1；并且d为0或1。9.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；为单键或双键；X为并且Z为C；或X为并且Z为N或CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2当存在时为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是相同的并且选自氢和氘；a为0或1；
b为0；c为1；并且d为0或1。10.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、
–
S(＝O)2R1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C4环烷基或取代或未取代的C2–
C3杂环烷基；R
E
为氢、取代或未取代的C1‑
C3烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的C2‑
C3烯基或取代或未取代的C2‑
C3炔基；环Q为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；为单键或双键；X为并且Z为C；或X为并且Z为N或CR2；W为取代或未取代的C1‑
C3亚烷基、取代或未取代的C2‑
C3亚烯基、取代或未取代的C1–
C2杂亚烷基、取代或未取代的C3–
C8环亚烷基或取代或未取代的C2–
C7杂环亚烷基；R为氢、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基或取代或未取代的C2–
C5杂环烷基；每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基、取代或未取代的C1–
C4杂烷基、取代或未取代的C3–
C6环烷基、取代或未取代的C2–
C5杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；R2当存在时为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3或取代或未取代的C1–
C4卤代烷基；每个R4独立地为氢、氘、取代或未取代的C1–
C4烷基、
–
CD3、取代或未取代的C1–
C4卤代烷基或取代或未取代的C1–
C4杂烷基；每个R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
16
和R
17
独立地选自由以下组成的组：氢、氘、F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；R
15
和R
18
是相同的并且选自由以下组成的组：F、
–
OR1、取代或未取代的C1–
C4烷基、取代或未取代的C1–
C4氟代烷基以及取代或未取代的C1–
C4杂烷基；
a为0或1；b为0；c为1；并且d为0或1。11.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物：式(II)其中E为
–
NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(＝O)
‑
、
‑
S(＝O)2‑
或
‑
S(＝O)(＝NR
E
)
‑
；R
A
为氢、氘、F、Cl、
–
CN、
–
OR1、
–
SR1、
–
S(＝O)R1、<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：斯基霍克疗法公司，
类型：发明
国别省市：