一种黄酮醇类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种黄酮醇类衍生物及其制备方法和应用，该类化合物具有通式(I)的结构。通过稳定性实验证明，所述黄酮醇类衍生物具有更加优异的结构稳定性和水溶性。本发明专利技术提供了所述黄酮醇类衍生物的制备方法，通过在起始原料上一步引入亲水基团制得，具备极大的市场价值和广阔的经济前景。本发明专利技术提供的黄酮醇类衍生物有很好的水溶性，具有治疗降血糖和降血脂以及结肠炎、防治结肠炎癌转化的作用。防治结肠炎癌转化的作用。防治结肠炎癌转化的作用。防治结肠炎癌转化的作用。

【技术实现步骤摘要】
一种黄酮醇类衍生物及其制备方法和应用

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[0001]本专利技术属于药物领域，涉及一种黄酮醇类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]糖尿病是以高血糖为主要症状的代谢性疾病。由于胰岛素分泌量低、胰岛素抵抗或者是两者兼有而引起的高血糖症状将会引起糖尿病患者各种组织，特别是眼、肾脏、心脏、神经组织的慢性损伤、功能衰退。糖尿病可分为I型(膀岛素依赖型)糖尿病和II型(非膜岛素依赖型)糖尿病两种，绝大部分糖尿病患者属于II型糖尿病患者。随着生活条件越来越优越，糖尿病患者的比例也在呈逐渐增长的趋势，继肿瘤、心血管疾病之后，糖尿病已成第三大严重威胁人类健康的非传染慢性疾病。我国糖尿病患者也超越发达国家成为世界之最。因此研发安全有效的降血糖药物，预防和控制糖尿病并发症己成为当务之急。
[0003]心血管疾病是危害人类健康最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其它心脑血管疾病的重要危险因素，随着社会人口老龄化的到来，老年人心血管疾病中由高血脂引发的高血压等疾病比例正呈逐年增加趋势，严重威胁着人们的生命安全。调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极的作用和深远的影响。因此，寻求疗效显着、安全可靠的降血脂药物，一直是医药界一个长期而又颇为热门的研究课题。
[0004]炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease，IBD)是一种非特异性、慢性、反复发作的肠道疾病，西方发达国家发病率居高不下，发展中国家发病率呈逐年上升趋势，已成为消化系统的常见病。IBD包括溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis， UC)和克罗恩病(Crohn
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s disease，CD)，具有易复发、慢性迁延等特点，导致病变组织反复损伤、过度修复，后期并发结直肠癌几率明显上升，其中约1/6病人死于最终并发结直肠癌，给患者带来极大健康危害和经济负担。且随着饮食结构和生活方式的改变，以及人均预期寿命延长，我国的结直肠癌的发病率和死亡率正呈逐年上升趋势。目前，临床对IBD治疗缺乏有效药物，主要以氨基水杨酸类、糖皮质激素类和免抑制剂等为主，这些药物疗效低，长期使用毒副作用大，复发率很高。近年来，单抗药物成为目前最为有效的缓解IBD症状的药物，但该类药物均需注射给药，患者顺应性差，治疗成本高，长期使用易产生耐药性及不良反应。因此，寻找更加有效和低成本的药物成为IBD临床治疗亟待解决的难题。
[0005]杨梅素又称为杨梅苷，属黄酮醇类化合物，广泛存在于藤茶和杨梅树等多种天然植物中。杨梅素具有多种药理学活性，包括抗血小板活化因子作用、抗血栓、抗心肌缺血、改善微循环活性、降血糖、保肝护肝作用。而近年来发现其具有抗慢性炎症、抗氧化作用、抗突变以及抗肿瘤作用等。
[0006]尽管杨梅素具有多种药理学作用，但其药理学活性仍然较弱，而且由于杨梅素分子的平面结构使其脂溶性、水溶性和稳定性均较差，不仅限制了给药途径，也造成生物利用度不高；再者，杨梅素的耐碱性和抗光解能力也较差，这些缺陷极大地限制了杨梅素的应用。在杨梅素结构基础上进行化学修饰与改造，增加其水溶性及生物利用度，能够增加其药
理学活性，因而增强其成药性，这对于开发新型降血糖和降血脂，结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌具有重要意义。尽管文章Eur.J.Med.Chem.2019，174，9及中国专利CN201710658738.0通过对杨梅素3位羟基乳糖糖苷化解决了溶解度问题，且药效良好，但由于其4
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位羟基的不稳定导致其在酸碱性条件下不稳定，进而导致其给药后在人体内产生药物吸收及分布等方面的问题，影响其成药性。因此，本专利技术在之前报道基础上，通过对4
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位羟基的进一步化学修饰，解决杨梅素类化合物的稳定性问题，具有重要意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种黄酮醇类衍生物及其制备方法，所述黄酮醇类衍生物具有显著降血糖和降血脂，抑制结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的生物学活性。
[0008]为实现上述专利技术目的，本专利技术的技术方案如下：
[0009]本专利技术提供了一种黄酮醇类衍生物，其具有通式(I)所示结构：
[0010][0011]式中：
[0012]X为O、N或S；
[0013]R1、R2、R3、R4和R5为氢、(CH2)
n
OH或(CH2O)
n
OH；其中n＝1-10；
[0014]R6为四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖；
[0015]R7为四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖。
[0016]进一步的，所述黄酮醇类衍生物的制备方法为：将M1与氯代醇或环氧烷反应制得黄酮醇类衍生物；
[0017]其中，M1的结构式如下所示：
[0018][0019]进一步的，所述黄酮醇类衍生物具体为H1、H2、H3、H4、H5和H6，其结构式分别为：
[0020][0021]进一步的，所述制备方法包括以下步骤：
[0022](1)将碳酸钠、乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠和水混合，搅拌下加入M1，升温，通入环氧乙烷或氯代醇，加入M1继续反应，调节pH；
[0023](2)通入过量环氧乙烷或氯代醇后，停止通环氧乙烷或氯代醇，调pH，蒸除溶剂，使用柱层析分离得到H1；或当检测生成H1时，停止通环氧乙烷或氯代醇，调pH，蒸除溶剂，使用柱层析分离得到H2、H3、H4、H5和H6。
[0024]进一步的，所述步骤(1)中加入的M1总物质的量与环氧乙烷或氯代醇的物质的量比为1∶5～1∶10。
[0025]进一步的，所述步骤(1)中升温至70～80℃。
[0026]进一步的，所述步骤(2)中柱层析使用的层析液成分包括石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷。
[0027]进一步的，所述步骤(2)中柱层析分离得到H1使用的层析液成分的体积比为石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝2～4∶1∶1，柱层析分离制得H2、H3、H4、 H5和H6的层析液成分的体积比为2～3∶1∶2～3。
[0028]本专利技术还提供了药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药物可接受的载体。
[0029]本专利技术还提供了所述的黄酮醇类衍生物在制备降血糖和降血脂的药物中的应用。
[0030]本专利技术还提供了所述的黄酮醇类衍生物在制备治疗慢性结肠炎、防治结肠炎癌转化和结直肠癌的药物中的应用。
[0031]进一步的，所述的取代为多取代。
[0032]进一步的，R6、R7不优选同时为半乳糖、半乳糖，鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种黄酮醇类衍生物，其特征在于：其具有通式(I)所示结构：式中：X为O、N或S；R1、R2、R3、R4和R5为氢、(CH2)
n
OH或(CH2O)
n
OH；其中n＝1-10；R6为四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖；R7为四碳糖、五碳糖、六碳糖或其取代的单糖衍生物；所述四碳糖为赤藓糖或苏糖，所述五碳糖为核糖、脱氧核糖、阿拉伯糖、来苏糖或木糖，所述六碳糖为葡萄糖、甘露糖、阿卓糖、古洛糖、山梨糖、塔洛糖、阿洛糖、半乳糖或艾杜糖。2.权利要求1所述的黄酮醇类衍生物，其特征在于：所述黄酮醇类衍生物的制备方法为：将M1与氯代醇或环氧烷反应制得黄酮醇类衍生物；其中，M1的结构式如下所示：3.根据权利要求2所述的黄酮醇类衍生物，其特征在于：所述黄酮醇类衍生物具体为H1、H2、H3、H4、H5和H6，其结构式分别为：
4.权利要求3所述的黄酮醇类衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：(1)将碳酸钠、乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠和水混...

【专利技术属性】
技术研发人员：李峰，侯英伟，
申请(专利权)人：青岛海合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：