克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法技术

本发明专利技术属于制药技术领域，涉及一种克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，该方法包括：通过加入稀硫酸调节克拉维酸钾釜残液pH至酸性，静置分层，得到含有硫酸叔丁胺盐的水相和异辛酸油相；对含有硫酸叔丁胺盐的水相使用碱调节pH至碱性，然后进行蒸馏，得到叔丁胺；异辛酸油相通过硅胶柱层析、大孔吸附树脂脱色除杂，并经蒸馏去除溶剂后便可得到高质量的异辛酸。本发明专利技术回收得到的叔丁胺可以用于克拉维酸叔丁胺的制备，回收得到的异辛酸可以用于异辛酸钠或异辛酸钾的制备，实现了釜残液的回收再利用，为企业创造了新的经济增长点，同时减少和避免了有机物对环境的污染，达成企业安全环保双赢的战略目标。环保双赢的战略目标。

【技术实现步骤摘要】
克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法


[0001]本专利技术属于制药
，涉及一种克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，更具体而言，涉及克拉维酸钾釜残液中叔丁胺和异辛酸的综合回收方法。

技术介绍

[0002]克拉维酸钾是一种β
‑
内酰胺酶抑制剂，与阿莫西林钠复配后可显著降低细菌的耐药性，与其它β
‑
内酰胺酶抑制剂相比，因其具有更强的、更广泛的抑制作用，因此在临床上得到了广泛的应用。
[0003]在工业化生产中，克拉维酸钾制备方法一般包括：利用棒状链霉菌发酵而制备克拉维酸发酵液，而后使用陶滤、超滤等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质及其它固体颗粒，并经膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；再在酸性条件下使用与水不互溶的乙酸乙酯从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，萃取液经减压浓缩后，与叔丁胺反应形成稳定的克拉维酸叔丁胺盐；最后将克拉维酸叔丁胺盐转变为所需要的克拉维酸钾盐，克拉维酸钾一般采用克拉维酸叔丁胺盐与成盐剂异辛酸钾在异丙醇体系中混合，进行成盐反应，得到不溶的克拉维酸钾盐，经过滤、干燥，得到克拉维酸钾盐。
[0004]在克拉维酸钾盐晶体分离之后残留的结晶母液中含有大量的异辛酸叔丁胺盐和异丙醇，工业生产中由于缺乏综合回收技术一般仅回收有机溶剂异丙醇，而蒸馏脱除有机溶剂后含有大量异辛酸叔丁胺盐的釜残则直接排污，该釜残液有机杂质高，可生化性差，给环保带来巨大的压力。其实，异辛酸叔丁胺盐中的异辛酸可以用于异辛酸钾或异辛酸钠的合成，而叔丁胺可以用于克拉维酸叔丁胺盐的合成，因此，如果能够对釜残液中的异辛酸叔丁胺盐进行回收，不仅可以减少对环境的污染，而且可以实现资源综合再利用，可为企业增加更多的效益。因此，如何有效地综合回收釜残液中的上述有效成分成为当前克拉维酸钾生产过程中面临的重要研究课题。在现有技术中，对更加有效地且环境友好地回收釜残液中残留的异辛酸叔丁胺盐、最大程度地挖掘釜残液的价值，存在需要。

技术实现思路

[0005]因此，本专利技术的目的在于提供一种工艺设计合理、操作简便、回收效果好、产品质量优异且环境友好的克拉维酸钾釜残液中叔丁胺和异辛酸的综合回收方法。
[0006]为了实现本专利技术的目的，本专利技术所采用的技术方案为：首先通过加入稀硫酸调节克拉维酸钾釜残液pH至酸性，将该克拉维酸钾釜残液中的异辛酸叔丁胺盐转化成硫酸叔丁胺盐和异辛酸，静置分层后，取下层溶有硫酸叔丁胺盐的水相，经调节pH至碱性、蒸馏等步骤后可回收得到叔丁胺；而上层异辛酸油相则通过硅胶柱层析、大孔吸附树脂脱色除杂，并经蒸馏去除溶剂后便可得到高质量的异辛酸。
[0007]根据本专利技术，本专利技术提供的克拉维酸钾釜残液中叔丁胺和异辛酸的综合回收方法，包括如下步骤：
[0008](1)叔丁胺的回收
[0009]克拉维酸钾盐结晶母液经蒸馏脱除有机溶剂后残留的釜残液经硫酸酸化处理后，釜残液中的异辛酸叔丁胺盐转化成硫酸叔丁胺盐和异辛酸，而后静置分层，得到含有硫酸叔丁胺盐的水相和异辛酸油相；
[0010]对所述含有硫酸叔丁胺盐的水相使用碱调节pH至碱性，然后进行蒸馏，得到叔丁胺；
[0011](2)异辛酸的回收
[0012]上述步骤(1)得到的异辛酸油相，进行硅胶层析分离以去除色素和杂质，使用二氯甲烷洗脱，收集得到含有异辛酸的洗脱液；该洗脱液经过大孔吸附树脂脱色除杂后，再蒸馏除去有机溶剂，得到异辛酸。
[0013]有益效果
[0014]本专利技术的优点在于：
[0015]本专利技术提供的克拉维酸钾釜残液中叔丁胺和异辛酸的综合回收方法，实现了克拉维酸钾釜残液中残留价值挖掘的最大化，其中，通过对克拉维酸钾釜残液的酸化处理，釜残液中的异辛酸叔丁胺盐转化成硫酸叔丁胺盐和异辛酸，实现了叔丁胺和异辛酸的分离；回收得到的叔丁胺可以用于克拉维酸叔丁胺的制备，回收得到的异辛酸可以用于异辛酸钠或异辛酸钾的制备，实现了釜残液的回收再利用，为企业创造了新的经济增长点，同时减少和避免了有机物对环境的污染，达成企业安全环保双赢的战略目标。
具体实施方式
[0016]下面，更具体地说明本专利技术的克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法。
[0017]在所述步骤(1)叔丁胺的回收中，克拉维酸钾盐结晶母液经蒸馏脱除有机溶剂后残留的釜残液经硫酸酸化处理后，釜残液中的异辛酸叔丁胺盐转化成硫酸叔丁胺盐和异辛酸，而后静置分层，得到含有硫酸叔丁胺盐的水相和异辛酸油相；对所述含有硫酸叔丁胺盐的水相使用碱调节pH至碱性，然后进行蒸馏，得到叔丁胺。
[0018]在本领域中，克拉维酸钾在生产过程中通常选择克拉维酸叔丁胺盐作为中间体，选择异辛酸钾作为成盐剂，它们在有机溶剂例如异丙醇中混合后反应成盐，在克拉维酸钾盐结晶分离之后残留的母液，蒸馏脱除有机溶剂异丙醇后即为克拉维酸钾釜残液，该部分釜残液外观呈深褐色，含有大量的色素和杂质，其中含有异辛酸叔丁胺盐的浓度为1000～1600mg/ml，pH约为8.0～8.5，含少量水。所述克拉维酸釜残液可以采用浓度为15wt％～30wt％(w/w)硫酸进行酸化处理，酸化处理后的釜残液pH可以为5.0～6.0，酸化处理后釜残液中的异辛酸叔丁胺盐转化成硫酸叔丁胺盐和异辛酸，并发生分相，而后静置分层，分别收集含有硫酸叔丁胺盐的水相和异辛酸油相。
[0019]然后，在含有硫酸叔丁胺盐的水相中加入氢氧化钠溶液，例如32wt％氢氧化钠溶液调节其pH至11.0～12.0，在碱性条件下，叔丁胺游离出来。而后，采用蒸馏装置，在65℃～70℃对该碱化后的水相进行蒸馏，收集叔丁胺馏分，即可得到含量≥98.0％的叔丁胺。
[0020]上述回收得到的叔丁胺，纯度高，可以用于克拉维酸叔丁胺的制备。
[0021]在所述步骤(2)异辛酸的回收中，上述步骤(1)得到的异辛酸油相，进行硅胶层析分离以去除色素和杂质，使用二氯甲烷洗脱，收集得到含有异辛酸的洗脱液；该洗脱液经过大孔吸附树脂脱色除杂后，再蒸馏除去有机溶剂，得到异辛酸。
[0022]其中，在对异辛酸油相进行硅胶层析纯化中，可以选用粒径为300～400目的无定形或球形硅胶装填成圆形硅胶柱床，柱高与直径比(即高径比)为8或更大。
[0023]将所述异辛酸油相上样于硅胶柱床顶部，上样量为硅胶柱床体积的0.2～0.4倍，上样过程流速为每小时0.5～1.0倍硅胶柱床体积；上样完毕后，使用二氯甲烷以每小时0.25～0.5倍硅胶柱床体积的流速进行洗脱，在洗脱过程中异辛酸与其它色素杂质实现了分离，收集含有异辛酸的洗脱液。
[0024]此外，在硅胶上样前，应使用洗脱溶剂二氯甲烷对硅胶柱床进行充分平衡，平衡溶剂用量应不低于硅胶柱床体积的2倍；在对硅胶柱床进行洗脱的过程中，使用洗脱溶剂二氯甲烷进行洗脱，以洗脱硅胶上吸附的异辛酸，洗脱溶剂用量应不低于硅胶柱床体积的3倍；在洗脱完毕后，应使用再生溶剂甲醇对硅胶柱床进行再生，以洗脱硅胶上吸附的色素和杂质，再生溶剂用量应不低于硅胶柱床体积的2倍；再生后的硅胶柱床可以继续重复使用。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，包括如下步骤：(1)叔丁胺的回收克拉维酸钾盐结晶母液经蒸馏脱除有机溶剂后残留的釜残液经硫酸酸化处理后，釜残液中的异辛酸叔丁胺盐转化成硫酸叔丁胺盐和异辛酸，而后静置分层，得到含有硫酸叔丁胺盐的水相和异辛酸油相；对所述含有硫酸叔丁胺盐的水相使用碱调节pH至碱性，然后进行蒸馏，得到叔丁胺；(2)异辛酸的回收上述步骤(1)得到的异辛酸油相，进行硅胶层析分离以去除色素和杂质，使用二氯甲烷洗脱，收集得到含有异辛酸的洗脱液；该洗脱液经过大孔吸附树脂脱色除杂后，再蒸馏除去有机溶剂，得到异辛酸。2.根据权利要求1所述的克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，其特征是，所述克拉维酸钾釜残液是如下得到的釜残液：克拉维酸叔丁胺盐与异辛酸钾在异丙醇中进行成盐反应，生成克拉维酸钾盐晶体；在克拉维酸钾盐晶体分离之后残留的母液，蒸馏脱除有机溶剂异丙醇后即为克拉维酸钾釜残液。3.根据权利要求2所述的克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述克拉维酸钾釜残液中，异辛酸叔丁胺盐的浓度为1000～1600mg/ml，pH为8.0～8.5。4.根据权利要求1所述的克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)叔丁胺的回收中，所述克拉维酸釜残液采用浓度为15wt％～30wt％硫酸进行酸化处理，酸化处理后的釜残液pH为5.0～6.0。5.根据权利要求1所述的克拉维酸钾釜残液中有效成分的综合回收方法，其特征是，在所述步骤(1)叔丁胺的回收中，对所述含有硫酸叔丁胺盐的水相使用氢氧化钠溶液调节其pH至11.0～12.0，而后采用蒸馏装置，在65℃～70℃对该碱化后的水相进行蒸馏，收集叔丁胺馏分，即可得...

【专利技术属性】
技术研发人员：白延峰，冯涛，刘君臣，刘新山，张鹏，
申请(专利权)人：国药集团威奇达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：