一种提高4-氯-2-三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法技术

本发明专利技术公开一种提高4

【技术实现步骤摘要】
一种提高4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种提高依非韦伦中间体4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液的纯度的精制方法。

技术介绍

[0002]依非韦伦，化学名为：(S)
‑6‑
氯
‑4‑
(环丙基乙炔基)
‑
1.4
‑
氢
‑4‑
(三氟甲基)
‑
2H
‑
3,1
‑
氧氮杂萘
‑2‑
酮，其结构如下式所示：
[0003][0004]依非韦伦片，由美国默克公司研究开发，目前是首选的一线抗HIV病毒药物，属人免疫缺陷病毒
–
1型(HIV
‑
1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂，通过非竞争性结合并抑制HIV
‑
1逆转录酶(RT)活性，从而阻止病毒转录和复制，适用于与其他抗病毒药物联合治疗HIV
‑
1感染的成人、青少年及儿童。
[0005]依非韦伦中间体4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺合成过程路线较长，生产周期长，收率偏低，成本偏高，经检测分析，精制母液中4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的纯度约85％，含量约2％，为此需开发出一种提高4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的，在于提供一种提高4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法，工艺简单，变废为宝，有利于提高产品综合收率，增加收益，减少固废的产生，适合工业生产使用。
[0007]为了达成上述目的，本专利技术的解决方案是：
[0008]一种提高4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法，以4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液为原料，经减压浓缩、盐酸成盐、精制盐酸盐精品、游离、精制得到与正批质量相当的4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺。
[0009]优选地，4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液的减压浓缩温度在30℃～70℃，真空度控制在
‑
0.08Mpa～
‑
0.09Mpa，浓缩干后成盐。
[0010]优选地，选用浓盐酸作为成盐试剂，使用成盐溶剂将浓缩干后的成盐溶解，溶解后降温至0℃～10℃滴加浓盐酸，最终20℃～25℃保温搅拌1小时，抽滤并用成盐溶剂淋洗抽干得到盐酸盐。
[0011]优选地，所述成盐溶剂采用乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯。
[0012]优选地，采用精制溶剂回流打浆2～4小时，再降温至10℃～15℃保温搅拌2～4小时，抽滤并用精制溶剂淋洗抽干得到盐酸盐精品。
[0013]优选地，所述精制溶剂采用乙醇、异丙醇或叔丁醇。
[0014]优选地，游离的具体过程为：将精制后所得盐酸盐精品用甲基叔丁基醚溶解，溶清后控制内温20℃～30℃滴加液碱调节体系pH至7～8，反应结束后静置分出水相和有机相，有机相经饱和盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干得到母液料粗品。
[0015]优选地，对游离得到的母液料粗品进行精制，向母液料粗品中加入溶剂，升温至50℃～60℃保温搅拌2～4小时，再降温至10℃～20℃保温搅拌1～2小时，抽滤并淋洗抽干，经干燥后得到与正批质量相当的依非韦伦中间体4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺。
[0016]优选地，向母液料粗品中加入的溶剂为正己烷或正庚烷。
[0017]4‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液中的主要杂质是N
‑
新戊酰基对氯苯胺(RRT＝0.3～0.4)、降解杂质(RRT＝0.7～0.8)、RRT＝1.5～1.6和RRT＝1.8～2.1，直接采用良性溶剂溶解，滴加非良性溶剂析晶对去除降解杂质(RRT＝0.7～0.8)效果较差，故考虑将4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺变成其盐酸盐，再对其盐酸盐精制，后经游离、浓缩、精制得到成品4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺。
[0018]采用上述方案后，本专利技术以4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液为原料，先减压浓缩，再选用成盐试剂淋洗抽干得到盐酸盐，精制后得到盐酸盐精品，再经游离、干燥后得到纯度≥99.0％的依非韦伦中间体4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺。此种精制方法工艺工艺简单，精制效果好，所得产品质量好，适合工业化生产；此外，本专利技术提供的精制方法能够变废为宝，提高产品综合收率，减少固废的产生，降低生产成本，增加收益，实现清洁生产。
具体实施方式
[0019]以下将结合具体实施例，对本专利技术的技术方案及有益效果进行详细说明。
[0020]本专利技术提供一种提高4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法，步骤如下：
[0021]步骤1，以4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液为原料，在温度30℃～70℃、真空度
‑
0.08Mpa～
‑
0.09Mpa的条件下，浓缩干后成盐；
[0022]步骤2，选用浓盐酸作为成盐试剂，成盐体系为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯等溶剂，将上述浓缩干后的物料溶解，溶解后降温至0℃～10℃滴加浓盐酸，最终20℃～25℃保温搅拌1小时，抽滤并用成盐溶剂淋洗抽干得到盐酸盐；
[0023]步骤3，精制盐酸盐所用溶剂为乙醇、异丙醇、叔丁醇等，溶剂用量为盐酸盐质量的3～8倍体积，精制方法为回流打浆2～4小时，再降温至10℃～15℃保温搅拌2～4小时，抽滤并用精制溶剂淋洗抽干得到盐酸盐精品；
[0024]步骤4，将精制后所得盐酸盐精品用甲基叔丁基醚溶解，溶清后控制内温20℃～30℃滴加液碱调节体系pH至7～8，反应结束后静置分出水相和有机相，有机相经饱和盐水洗涤后，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩至干得到母液料粗品；
[0025]步骤5，向母液料粗品中加入一定量的溶剂(如：正己烷、正庚烷等)，升温至50℃～60℃保温搅拌2～4小时，再降温至10℃～20℃保温搅拌1～2小时，抽滤并淋洗抽干，经干燥后得到与正批质量相当的依非韦伦中间体4
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氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺(纯度≥99.0％)。
[0026]实施例1
[0027](一)盐酸盐的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种提高4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺母液纯度的精制方法，其特征在于：以4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液为原料，经减压浓缩、盐酸成盐、精制盐酸盐精品、游离、精制得到与正批质量相当的4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺。2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：4
‑
氯
‑2‑
三氟乙酰基苯胺的精制母液的减压浓缩温度在30℃～70℃，真空度控制在
‑
0.08Mpa～
‑
0.09Mpa，浓缩干后成盐。3.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：选用浓盐酸作为成盐试剂，使用成盐溶剂将浓缩干后的成盐溶解，溶解后降温至0℃～10℃滴加浓盐酸，最终20℃～25℃保温搅拌1小时，抽滤并用成盐溶剂淋洗抽干得到盐酸盐。4.如权利要求3所述的精制方法，其特征在于：所述成盐溶剂采用乙酸异丙酯、乙酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：张荣，吴德全，
申请(专利权)人：盐城迪赛诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：