布比卡因氮氧化物杂质的分离纯化及单晶制备方法技术

本发明专利技术公开了布比卡因氮氧化物杂质的分离纯化及单晶制备方法，所述方法将布比卡因原料药溶于过氧化氢获得溶液；再采用制备液相或半制备液相与质谱联用收集制备杂质组分；然后将杂质组分减压浓缩至干，得到布比卡因的杂质。将该杂质溶于易溶溶剂后加入难溶溶剂，静置，溶剂自然挥发，得到所述布比卡因的杂质的单晶。本发明专利技术公开的布比卡因氮氧化物杂质的分离纯化方法及单晶制备方法，为布比卡因氮氧化物杂质的结构表征提供依据，能够为布比卡因原料药的质量研究提供杂质标准品。料药的质量研究提供杂质标准品。

【技术实现步骤摘要】
布比卡因氮氧化物杂质的分离纯化及单晶制备方法


[0001]本专利技术涉及布比卡因氮氧化物杂质的分离纯化及单晶制备方法。

技术介绍

[0002]布比卡因是一种酰胺类局部麻醉药，可以用于浸润麻醉、神经传导阻滞和椎管内阻滞麻醉。临床上常用其盐酸盐，为白色结晶性粉末，无臭，易溶于乙醇，在水中溶解，其水溶液的pH为4.5～6.0。布比卡因通过抑制神经细胞的钠离子通道，升高神经动作电位的阈值，降低动作电位升高的速度，延缓神经冲动的扩步，从而阻断神经冲动的产生和传导，实现麻醉作用。已上市的美国Pacira制药有限公司开发的长效局麻制剂注射用布比卡因脂质体混悬液(EXPAREL)，药物的释放被控制在一个理想的时间范围内，单次给药作用时间长达72小时，可以减轻患者的术后疼痛。由于脂质体的配方特殊、制备工艺复杂、技术难度高，虽然国内已有企业在进行EXPAREL的仿制，但是目前暂无脂质体这一剂型获批。当前也暂未有药典收录布比卡因原料药。
[0003]研究人员在对布比卡因原料药进行稳定性研究时，发现布比卡因在氧化条件下不稳定，会降解产生两个分子量相同的杂质，质谱高分辨元素组成显示这两个杂质具有相同的元素组成。对这两个杂质进行二级质谱分析，两个杂质的碎片离子基本相同，不能根据质谱确定结构。需要开展布比卡因原料药相关杂质的研究。

技术实现思路

[0004]本专利技术需要解决的问题是克服本领域目前对布比卡因氮氧化物杂质结构表征研究少的缺陷，提供了一种布比卡因氮氧化物杂质的制备方法、单晶制备方法并用于杂质的结构表征。
>[0005]本专利技术的第一方面，提供一种布比卡因的杂质的分离纯化方法，所述分离纯化方法包括以下步骤：
[0006]i)将布比卡因原料药溶于过氧化氢获得溶液；
[0007]ii)采用制备液相或半制备液相与质谱联用收集制备杂质组分；
[0008]iii)将杂质组分减压浓缩至干，得到布比卡因的杂质。
[0009]在另一优选例中，所述步骤ii)中制备液相或半制备液相的使用参数为：
[0010]流动相：H2O：MeOH＝40
‑
60:60
‑
40
[0011]流速：15
‑
50ml/min
[0012]进样体积：10～800μl。
[0013]在另一优选例中，所述步骤ii)中制备液相或半制备液相的使用参数为：
[0014]流动相：H2O：MeOH＝50
‑
60:50
‑
40
[0015]流速：15
‑
40ml/min
[0016]进样体积：10～800μl。
[0017]在另一优选例中，所述步骤ii)中制备液相或半制备液相的使用参数为：
[0018]流动相：H2O：MeOH＝50
‑
55:50
‑
45
[0019]流速：15
‑
35ml/min
[0020]进样体积：10～800μl。
[0021]在另一优选例中，所述步骤ii)中制备液相或半制备液相的使用参数为：
[0022]流动相：H2O：MeOH＝50
‑
55:50
‑
45
[0023]流速：15
‑
30ml/min
[0024]进样体积：10～800μl。
[0025]在另一优选例中，所述步骤ii)中质谱的使用参数为：
[0026]分流比：1000:1
[0027]检测波长：210nm
[0028]电离方式：ESI源，正离子模式。
[0029]本专利技术的第二方面，提供一种布比卡因的杂质的单晶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0030]a)将布比卡因的杂质溶于易溶溶剂获得溶液；
[0031]b)将难溶溶剂加入至步骤a获得的溶液达到或接近饱和；
[0032]c)静置，溶剂自然挥发，直至得到所述布比卡因的杂质的单晶，
[0033]其中，所述易溶溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,2
‑
二氯乙烷或两种以上的混合溶剂；所述难溶溶剂为石油醚、正己烷、环己烷、甲基叔丁基醚或两种以上的混合溶剂。
[0034]在另一优选例中，所述易溶溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或两种的混合溶剂。
[0035]在另一优选例中，所述难溶溶剂为正己烷、环己烷或两种的混合溶剂。
[0036]在另一优选例中，所述易溶溶剂与所述难溶溶剂的体积比为1:1
‑
1:4。
[0037]在另一优选例中，所述易溶溶剂为四氢呋喃，所述难溶溶剂为环己烷，所述易溶溶剂与所述难溶溶剂的体积比为1:1
‑
1:2。
[0038]本专利技术的第三方面，提供一种布比卡因的杂质的单晶，由第二方面所述的制备方法制备获得。
[0039]本专利技术的第四方面，提供第三方面所述的布比卡因的杂质的单晶的用途，用作布比卡因原料药及其复方制剂质量研究的杂质标准品。
[0040]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
[0041]图1示出氮氧化物杂质1的LC图谱(流速：30ml/min)。
[0042]图2示出氮氧化物杂质1的LC图谱(流速：17ml/min)
[0043]图3示出氮氧化物杂质1的LC图谱(H2O：MeOH＝52：48)
[0044]图4示出布比卡因氮氧化物杂质1的结构图。
具体实施方式
[0045]本申请的专利技术人经过广泛而深入的研究，开发出一种对布比卡因杂质进行分离纯化的方法，获得杂质纯品，并进行了核磁氢谱、碳谱、圆二色光谱分析。由于质谱、核磁无法确定杂质的绝对结构，因此进一步开发了单晶制备方法，获得单一晶型，确定了布比卡因杂质1的三维结构。本专利技术公开的布比卡因氮氧化物杂质的分离纯化方法及单晶制备方法，为布比卡因氮氧化物杂质的结构表征提供依据，为布比卡因原料药的质量研究提供杂质标准品。在此基础上，完成了本专利技术。
[0046]下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0047]除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0048]实施例1布比卡因氮氧化物杂质的制备
[0049]1.1仪器和参数...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种布比卡因的杂质的分离纯化方法，其特征在于，所述分离纯化方法包括以下步骤：i)将布比卡因原料药溶于过氧化氢获得溶液；ii)采用制备液相或半制备液相与质谱联用收集制备杂质组分；iii)将杂质组分减压浓缩至干，得到布比卡因的杂质。2.如权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，所述步骤ii)中制备液相或半制备液相的使用参数为：流动相：H2O：MeOH＝40
‑
60:60
‑
40流速：15
‑
50ml/min进样体积：10～800μl。3.如权利要求1所述的分离纯化方法，其特征在于，所述步骤ii)中质谱的使用参数为：分流比：1000:1检测波长：210nm电离方式：ESI源，正离子模式。4.一种布比卡因的杂质的单晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：a)将布比卡因的杂质溶于易溶溶剂获得溶液；b)将难溶溶剂加入至步骤a获得的溶液达到或接近饱和；c)静置，溶剂自然挥发，直至得到所述布比卡因的杂质的单晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：周虎，蔡鹏俊，李悦，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：