一种地佐辛衍生物晶型A及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种地佐辛衍生物晶型A，所述晶型A以2θ

【技术实现步骤摘要】
一种地佐辛衍生物晶型A及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种地佐辛衍生物晶型A及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]地佐辛(dezocine)是一个结构类似喷他佐辛(pentazocine)的阿片受体混合激动－拮抗剂，于上世纪70年代由美国Wyeth
‑
Ayerst实验室研发，1989年经FDA批准上市，以商品名Dalgan由Astrazeneca进行市场销售，用于治疗手术后疼痛。2009年在中国上市以来被广泛应用于全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，并用于治疗内脏疼痛和癌症疼痛。其化学名为：(
‑
)
‑
[5R
‑
(5α,11α,13S*)]‑
13
‑
氨基
‑
5,6,7,8,9,10,11,12
‑
八氢
‑5‑
甲基
‑
5,11
‑
甲撑苯并环癸烯
‑3‑
醇，结构式如下：
[0003][0004]通过对地佐辛结构的修饰/改造有望得到具有更好活性和/或成药性能的衍生物结构，这些衍生物的晶型开发亦能进一步拓展药品的应用潜力。

技术实现思路

[0005]本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题。为此，本专利技术提出了一种地佐辛衍生物的晶型A、含有其的药物组合物及其用途和治疗方法，该地佐辛衍生物的晶型A具有很好的稳定性及溶解性，在研磨过程中不转晶，可作为阿片受体调节剂，起到镇痛作用，应用前景广泛。
[0006]为此，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种地佐辛衍生物的晶型A，所述地佐辛衍生物为化合物的盐酸盐，具体的，所述地佐辛衍生物为根据本专利技术的实施例，所述晶型A以2θ
±
0.2
°
衍射角表示的X
‑
射线粉末衍射谱图在8.894、9.496、10.974、13.334、15.338、15.942、17.707和24.178处显示特征峰。
[0007]根据本专利技术的实施例，所述地佐辛衍生物的晶型A还可以具有下列附加技术特征：
[0008]根据本专利技术的实施例，所述晶型A以2θ
±
0.2
°
衍射角表示的X
‑
射线粉末衍射谱图还在12.603、14.768、16.683、18.099、18.925、20.286、22.666、25.510、26.325、26.785和27.766处显示特征峰。
[0009]根据本专利技术的实施例，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射谱图如图1所示。
[0010]需要说明的是，由于测量条件的不同，X
‑
射线粉末衍射图上各峰的2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角变化在
±
0.2
°
以内，相对强度在
±
5％以内认为是合理误差。
[0011]本专利技术的晶型A具有很好的稳定性及溶解性，在研磨过程中不转晶，可作为阿片受体调节剂，起到镇痛作用，应用前景广泛。
[0012]在本专利技术的另一方面，本专利技术提出了一种制备前面所述晶型A的制备方法。根据本专利技术的实施例，所述方法包括：(1)将地佐辛衍生物与第一种溶剂混合，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液；(2)将所述混合液冷却至析晶，过滤，得到所述晶型A。
[0013]本专利技术通过采用结晶的方法获取晶型A，具有操作简便、用时少、收率高、纯度高、能耗小等优点，适于工业化生产应用。
[0014]根据本专利技术的实施例，步骤(1)中，将地佐辛衍生物与第一种溶剂混合后，升温至40～80℃，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液。由此，可以加快地佐辛衍生物溶解，减少用时，提高制备效率。
[0015]根据本专利技术的实施例，步骤(1)进一步包括：将所述混合液保温预定时间后，进行过滤，滤除机械杂质，当滤除机械杂质后有固体析出时，进一步将滤除机械杂质后的混合液进行升温至固体完全溶解，将最终所得混合液进行步骤(2)的操作。
[0016]需要说明的是，本专利技术所使用的术语“机械杂质”主要是指存在于润滑油中不溶于汽油、乙醇和苯等溶剂的沉淀物或胶状悬浮物。这些杂质大部分是砂石和铁屑之类，以及由添加剂带来的一些难溶于溶剂的有机金属盐。由于机械杂质的存在会影响后续的冷却结晶，进而影响晶型的纯度和收率，因此预先将去过滤去除，然后将将滤除机械杂质后的混合液进行步骤(2)的操作。若有固体析出，待将固体析出完全溶解后再进行步骤(2)的操作。
[0017]根据本专利技术的实施例，所述升温后的混合液温度为40～80℃，优选50～60℃。由此，以便于使得固体物质充分溶解于第一种溶剂中，便于后续充分冷却结晶，提高晶型A的收率和纯度。
[0018]根据本专利技术的实施例，所述预定时间为0～2小时。进行过滤之前，将混合液进行保温，以便养晶，提高晶型A的收率。
[0019]根据本专利技术的实施例，所述冷却包括：先自然冷却至25
±
5℃，再冰水浴冷却至0
±
5℃，保温4～25小时，优选15～20h。采用上述梯度冷却方式，可以使得晶型A充分析出，而其他杂质不易析出，从而提高晶型A的收率和纯度。
[0020]根据本专利技术的实施例，步骤(2)进一步包括：将所述过滤所得滤饼用第二种溶剂洗涤，再将洗涤后的滤饼进行干燥，得到所述晶型A。通过洗涤以去除杂质，提高晶型A的纯度。
[0021]根据本专利技术的实施例，所述第一种溶剂或第二种溶剂各自独立地选自乙腈、低级烷基醇、乙酸乙酯和水的至少之一。采用上述第一种溶剂可以使得地佐辛衍生物充分溶解其中，并可使得晶型A可在该体系中冷却结晶析出。采用上述第二种溶剂可以洗去滤饼中的其他杂质，提高晶型A的纯度。第一种溶剂和第二种溶剂的类型可以相同，也可以不同，具体
根据实际需要灵活选择。具体地，所述第一种溶剂、第二种溶剂各自独立地选自低级烷基醇与水的混合溶液、乙腈和水的混合溶液或者低级烷基醇与乙酸乙酯的混合溶液。
[0022]根据本专利技术的实施例，所述低级烷基醇选自C1‑
C4烷基醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇。
[0023]根据本专利技术的具体实施例，当第一种溶剂体系选自所述低级烷基醇与水的混合溶液、乙腈和水的混合溶液或低级烷基醇与乙酸乙酯的混合溶液时，所述低级烷基醇或乙腈的用量为地佐辛衍生物的0.8～10倍(ml/g)，优选为1～5倍(ml/g)；所述水的用量为地佐辛衍生物的1～10倍(ml/g)，优选为1～5倍(ml/g)；所述乙酸乙酯的用量为地佐辛衍生物的1～30倍(ml/g)，优选为10～20倍(ml/g)；更优选的，第一种溶剂体系选自低级烷基醇与水的混合溶液，其中，所述低级烷基醇的用量为地佐辛衍生物的0.8～10倍(ml/g)，优选为1～5倍(ml/g)；所述水的用量为地佐辛衍生物的1～10倍(ml/g)，优选为1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地佐辛衍生物的晶型A，所述地佐辛衍生物的结构为其特征在于，所述晶型A以2θ
±
0.2
°
衍射角表示的X
‑
射线粉末衍射谱图在8.894、9.496、10.974、13.334、15.338、15.942、17.707和24.178处显示特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A以2θ
±
0.2
°
衍射角表示的X
‑
射线粉末衍射谱图还在12.603、14.768、16.683、18.099、18.925、20.286、22.666、25.510、26.325、26.785和27.766处显示特征峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射谱图如图1所示。4.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A是通过冷却结晶法制备。5.一种权利要求1
‑
4任一项所述晶型A的制备方法，其特征在于，包括：(1)将地佐辛衍生物与第一种溶剂混合，使得地佐辛衍生物完全溶解，得到混合液；(2)将所述混合液冷却至析晶，过滤，得到所述晶型A。6.根据权利要求5所述晶型A的制备方法，其特征在于，步骤(1)进一步包括：将所述混合液保温预定时间后，进行过滤，滤除机械杂质，当滤除机械杂质后有固体析出时，进一步将滤除机械杂质后的混合液进行升温至固体完全溶解，将最终所得混合液进行步骤(2)的操作；任选地，所述升温后的混合液温度为40～80℃；任选地，所述升温后的混合液温度为50～60℃；任选地，所述预定时间为0～2小时。7.根据权利要求5所述晶型A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，将地佐辛...

【专利技术属性】
技术研发人员：宣景安，邹贻泉，徐开祥，朱云龙，夏雨，纪娅婷，齐敬敬，董达文，胡涛，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：