一类含1,3,4-噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物的制备及其应用制造技术

本发明专利技术公开了含1,3,4

【技术实现步骤摘要】
一类含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物的制备及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，特别涉及一类含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物的制备方法及在抗植物病原真菌药物方面的应用。

技术介绍

[0002]天然产物是药物化学和药物开发的宝贵资源。在过去的几十年里，以天然产物为出发点，进一步研究结构与生物活性和代谢的关系，进行结构修饰和衍生物的合成，提高药物活性，降低毒性的研究一直在持续。
[0003]氨基酸是一类重要的天然产物，同时也是重要的生物有机分子，是生物大分子蛋白质的基本组成单元，参与了生物体代谢调控和信息传递过程。而氨基酸衍生物具有广谱的生物活性(如抗病毒、抗癌、抗菌、杀虫等)和多种药理活性(如提高对正常细胞的选择性，对正常细胞的细胞毒性降低等)。苯丙氨酸是α
‑
氨基酸的一种，是人体必需氨基酸之一，是苯丙氨苄、甲酸溶肉瘤素等氨基酸类抗癌药物的原料，而在新型农药创制和开发中则未见报道。
[0004]本课题组在CN108997253A中合成了一类含“1,3,4
‑
噁二唑硫醚”的扁桃酸衍生物，其结构式如下：在该结构中，R1为H、甲基、氟或氯，R2为含C1‑3直链烷基、含C1‑4支链烷基、丙烯基、丙炔基或单取代苄基。
[0005]在前期研究的基础上，将结构上的“扁桃酸”部分替换成“苯丙氨酸”和“2
‑
氨基
‑2‑
苯基乙酸”结构，期望能够发现结构新颖且具有抗植物病原真菌活性的一类含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的氨基酸衍生物。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是：提供一种具有抗植物病原真菌活性的含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物，用以防治由植物病原真菌引起的植物真菌病害。
[0007]本专利技术的技术方案：一类含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物，其结构式如下：其中R为烷基、苯基或取代苯基。
[0008]优选的，R为异丁基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基为邻、间或对位上的单一取代，取代基为甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯和溴。
[0009]反应式如下：
[0010][0011]所述的一类含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的苯丙氨酸衍生物在制备植物病原真菌引起的植物真菌病害药物上的应用。
[0012]本专利技术的有益效果：本专利技术在含“1,3,4
‑
噁二唑硫醚”的扁桃酸衍生物的结构基础上，用“苯丙氨酸”和“2
‑
氨基
‑2‑
苯基乙酸”取代了“扁桃酸”，合成了系列含1,3,4
‑
噻二唑硫醚结构的苯丙氨酸衍生物，通过化合物的抗植物病原菌活性测试发现，该类化合物对多种植物病原菌表现出良好的抑菌活性。与课题组前期工作中报道的高活性化合物相比，该专利在活性骨架上引入了氨基酸及其衍生物，该类化合物具有新颖的结构和良好的活体活性，为新农药的研发和创制提供重要的科学基础。
具体实施方式
[0013]含1,3,4
‑
噁二唑硫醚的苯丙氨酸及其衍生物的合成路线
[0014][0015]分别以苯丙氨酸和2
‑
氨基
‑2‑
苯基乙酸为起始原料，通过酯化、氨基保护，肼解、闭环、硫醚化和脱保护合成目标化合物I和II。
[0016]中间体的制备
[0017]中间体酯(B)的制备
[0018][0019]在250mL圆底烧瓶中，加入苯丙氨酸或2
‑
氨基
‑2‑
苯基乙酸A(150mmol)，甲醇(3mol)，搅拌溶解，在5min内缓慢加入浓硫酸(15mmol)，回流，TLC监测反应，结束后除去甲
醇，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至7
–
8。二氯甲烷萃取(15mL
×
20)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，去除溶剂，乙醇重结晶的中间体B。
[0020][0021]B1:白色固体，产率93％，熔点179
–
180℃。1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)δ:7.29
–
7.25(m,2H,benzene H),7.22
–
7.16(m,3H,benzene H),3.57
–
3.54(m,4H,CH3,CH),2.88
–
2.74(m,2H,CH2)；
13
C NMR(101MHz,DMSO
‑
d6)δ:175.90,138.40,129.67,128.60,126.75,56.22,51.81,41.20.
[0022][0023]B2:淡黄色固体，产率91％，熔点278
‑
279℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.37
–
7.27(m,5H,benzene H),4.59(s,1H,NH2CH),3.67(s,3H,OCH3),1.99(s,2H,NH2)；
13
C NMR(101MHz,CDCl3)δ:174.49,140.25,128.83,128.07,126.83,58.74,52.44.
[0024]Boc保护的氨基酸酯中间体(C)的制备
[0025][0026]在250mL圆底烧瓶中，加入中间体酯B(39.1mmol),三乙胺(39.1mmol)，甲醇(63.2mL)，Boc酸酐(46.9mmol)，加热回流，TLC监测反应，反应结束后，旋蒸除去甲醇，加入少量冰水，在冰浴条件下用5％的盐酸调节pH至5
–
6，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，柱色谱纯化粗产品，得中间体C。
[0027][0028]C1:白色固体，产率90％，熔点96
–
97℃。1H NMR(400MHz,DMSO
‑
d6)δ:7.35
–
7.25(m,3H,benzene H),7.23
–
7.20(m,2H,benzene H),4.19
–
4.13(m,1H,CHNH),3.60(s,3H,CH3),2.98(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H,CH2),2.84(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H,CH2),1.31(d,J＝24.0Hz,9H,(CH3)3)；
13
C NMR(101MHz,DMSO
‑
d6)δ:173.12,155.87,138.04,129.54,128.66,126.91,78.74,55.68,52.26,36.87,28.56.
[0029][0030]C2:白色固体，产率94％，熔点72
–
74℃。1H NM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类含1,3,4
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噁二唑硫醚的苯丙氨酸及其衍生物，其特征在于：其结构式如下：其中R为烷基、苯基或取代苯基。2.根据权利要求1所述的一类含1,3,4
‑
噻二唑硫醚结构的苯丙氨酸及其衍生物，其特征在于：优选的，R为异丁基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基为邻、间或对位上的单一取代，取代基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴志兵，牛雪，张宏，施华斌，赵才龙，杨松，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：