一种C-13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种C

【技术实现步骤摘要】
一种C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法。

技术介绍

[0002](13S,13aR)
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5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
‑
α]异喹啉主要来源是黄连的根茎提取物，它是一种C
‑
13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物，广泛分布在番荔枝科、罂粟科、小檗科等植物组织中。近年来对其的研究表明其具有广泛的药理活性，如抗癌、抗疟疾、抗乙酰胆碱酯酶、抗过敏、抗伤害、镇痛。因(13S,13aR)
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5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
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α]异喹啉具有良好的药用前景，实际生产中对其的需求量越来越大，用黄连的根茎提取来获得此类物质已经无法满足实际需求量，而目前此类化合物的合成方法在成本、安全性和产率等方面还存在诸多不足，影响了此类其实际应用和推广。
[0003]目前应用化学合成方法制备(13S,13aR)
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5,8,13,13a
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四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
‑
α]异喹啉的方法主要有以下几种方式。
[0004]其一以亚胺和邻羧基苯乙酸酐经缩合反应、酸介导的构型转化、用重氮甲烷对羧酸甲基化、消除还原后得到(13S,13aR)
‑
5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
‑
α]异喹啉(Cushman,Gentry,and Dekow.J.Org.Chem.,Vol.42,No.7,1977)。
[0005][0006]其二以四氢异喹啉、TMS保护的乙炔及溴代苯甲醛为起始原料，依次经铜催化的Redox
‑
A3反应、钯催化还原外碳环化、在关环后经铂催化氢化还原得(13S,13aR)
‑
5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
‑
α]异喹啉(Zhou,S.；Tong,R.Chem.Eur.J.2016,22,7084
‑
7089)
[0007][0008]其三以亚胺与邻位取代的苯甲酸直接耦合，再DIPEA作用下进一步发生亲核取代生成(
±
)
‑
Cavidine。(C.Kitsiou et al./Tetrahedron,70,2014,7172
‑
7180)
[0009][0010]上述方法存在以下缺陷：1、合成步骤相对繁琐，操作复杂；2、制备需要价格昂贵的多种金属催化剂及过量的酸催化，因此产能低，价格昂贵。因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的(13S,13aR)
‑
5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
‑
α]异喹啉的制备方法具有重要的意义。

技术实现思路

[0011]鉴于此，有必要针对上述问题提供一种C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法。本专利技术的合成方法克服现有工艺的缺点，具有工艺简单，生产成本低，产品收率高纯度高的特点，实验条件简单。
[0012]本专利技术所述C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物具体为(13S,13aR)
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5,8,13,13a
‑
四氢
‑
6H
‑
异喹啉[3,2
‑
α]异喹啉，结构式为：
[0013][0014]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0015]本专利技术的C
‑
13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物(A)的合成方法，以13
‑
甲基小檗碱类生物碱(Ⅰ)为起始原料，其合成路径包括：
[0016][0017]其中：
[0018]X为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且X为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环；
[0019]Y为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且Y为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环。
[0020]进一步的，本专利技术的合成方法，具体操作包括：
[0021]在惰性气体保护下，向反应器皿中加入金属催化剂和手性配体，加入有机溶剂，室温下搅拌30min使金属催化剂与手性配体充分络合；继续依次加入原料13
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甲基小檗碱类生物碱、无机盐添加剂、酸添加剂，混匀；将得到的的反应液置于氢气环境中进行氢化还原反应。
[0022]本专利技术的合成方法，以13
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甲基小檗碱类生物碱为原料，金属催化剂的用量范围为所述13
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甲基小檗碱类生物碱原料的0.1％
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10％；所述手性配体的用量为所述金属催化剂用量的两倍；所述有机溶剂的量为每1g金属催化剂和手性配体混合物对应使用25ml有机溶剂；搅拌速率为500
‑
700r/min；所述无机盐添加剂的用量范围为所述13
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甲基小檗碱类生物碱原料的10％
‑
50％；所述酸添加剂的体积用量为有机溶剂的10％
‑
20％。
[0023]优选的，将反应液使用饱和碳酸钠水溶液淬灭，用少量(如投料50mg，二氯甲烷用20ml/次)二氯甲烷萃取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥后旋干，经硅胶柱纯化后得到本专利技术的C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物。
[0024]优选的，所述金属催化剂可以为氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰基铑、双(1,5
‑
环辛二烯)铂(0)、(1,5
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环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、三[2
‑
苯基吡啶
‑
C2,N]铱(III)中的任意一种，更优选为(1,5
‑
环辛二烯)氯化铱(I)二聚体。
[0025]优选的，所述手性配体可以为CTH
‑
(R)
‑
P
‑
Phos、(S)
‑
SEGPHOS、(S)
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MeO
‑
BIPHEP、(R)
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SYNPHOS、(R,R)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：在惰性气体保护下，将金属催化剂和手性配体于有机溶剂中充分络合；再依次加入原料13
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甲基小檗碱类生物碱、无机盐添加剂、酸添加剂，混匀；将得到的反应液置于氢气环境中进行氢化还原反应；合成路径为：其中：X为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且X为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环；Y为单取代或二取代位于其所在苯环上的任何可取代的位置上，并且Y为氢、直链或支链C1～C5烷基、直链或支链C1～C5烷氧基或卤素；或者连接在一起形成环。2.根据权利要求1所述的C
‑
13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述金属催化剂包括氯化钯、氯化铑、醋酸钯、羰基铑、三苯膦羰基铑、双(1,5
‑
环辛二烯)铂(0)、(1,5
‑
环辛二烯)氯化铱(I)二聚体、三[2
‑
苯基吡啶
‑
C2,N]铱(III)中的任意一种；所述手性配体包括CTH
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(R)
‑
P
‑
Phos、(S)
‑
SEGPHOS、(S)
‑
MeO
‑
BIPHEP、(R)
‑
SYNPHOS、(R,R)
‑
Me
‑
Duphos、(R,R)
‑
QuinoxP、(R)
‑
(+)
‑
DM
‑
SEGPHOS、(S,S)
‑
F
‑
BINAPHANE、Mandyphos SL
‑
M003
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1或Josiphos SL
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J004
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2中的任意一种。3.根据权利要求1所述的C
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13位甲基取代的四氢13甲基小檗碱衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、冰乙酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙腈、1,4
‑
二氧六环、正己烷、环己烷、石油醚、甲苯、四氯化碳、乙醚及甲基叔丁基醚中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，唐培，陈文昌，蒋龙，李亚玲，
申请(专利权)人：上海延安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：