新型EGFR抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了具有如本文所述的通式(I)的新型化合物，包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型EGFR抑制剂
[0001]本专利技术提供化合物，该化合物是含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性变构抑制剂，还提供该化合物的制造、含有该化合物的药物组合物以及该化合物作为治疗活性物质的用途。
[0002]本专利技术提供了式(I)的新型化合物
[0003][0004]或药用盐。
[0005]HER家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即，表皮生长因子受体(EGFR、ErbBl或HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。配体结合后，该受体形成同二聚体和异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活(Yarden,Y.,Sliwkowski,MX.Untangling the ErbB signalling network.Nature Review Mol Cell Biol.2001Feb；2(2):127
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37)。已经证明，过表达或突变所致的EGFR失调牵涉到多种类型的人类癌症中，包括结直肠癌、胰腺癌、神经胶质瘤、头颈部肿瘤和肺癌，特别是非小细胞肺癌(NSCLC)，并且多年来已经研发了多种EGFR靶向剂(Ciardiello,F.,and Tortora,G.(2008).EGFR antagonists in cancer treatment.The New England journal of medicine 358,1160
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1174)。埃罗替尼EGFR酪氨酸激酶的一种可逆抑制剂，已经在许多国家被批准用于治疗复发性NSCLC。
[0006]在其肿瘤具有体细胞激酶结构域突变的NSCLC患者子集中观察到了令人印象深刻的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的单剂活性，但野生型EGFR患者的临床有益效果大为降低(Paez,J.et al.(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy.Science(New York,NY 304,1497
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1500)。最常见的EGFR体细胞突变是外显子19缺失(其中δ746
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750是最普遍的突变)和外显子21氨基酸取代(其中L858R是最频繁的突变)(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007Mar；7(3):169
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81)。
[0007]治疗抗性频繁出现，经常是由于该受体的ATP位点内的T790M二次突变。所研发的一些突变体选择性不可逆抑制剂具有抵抗T790M突变体的高活性，但其功效可能被C797S的获得性突变损害，即与所述抑制剂形成关键共价键的半胱氨酸残基的获得性突变(Thress,K.S.et al.Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non
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small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560
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562(2015))。据Wang进一步报告，C797S突变是对靶向T790M的EGFR抑制剂产生耐药性的主要机制(Wang et al.EGFR C797S mutation mediates resistance to third
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generation inhibitors in T790M
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positive non
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small cell lung cancer,J Hematol Oncol.2016；9:59)。Yang描述了引起对奥西替尼的耐药性的其他突变，例如，L718Q(Yang et al,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third
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Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non
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Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078
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0432.CCR
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17
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2310)Lu et al.(Targeting EGFR
L858R/T790M and EGFR
L858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry,Med Res Rev 2018；1
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32)在一篇综述文章中报告了在NSCLC治疗中靶向EGFR
L858R/T790M
和EGFR
L858R/T790M/C797S
耐药性突变。
[0008]由于大多数可用的EGFR酪氨酸激酶抑制剂靶向该激酶的ATP
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位点为靶标，对于以不同方式，例如，通过靶向耐药性EGFR突变体而发挥作用的新治疗剂存在序曲。
[0009]近期研究表明，有目的地靶向变构位点可导致突变体选择性抑制剂(Jia et al.Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant
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selective allosteric inhibitors,June 2016,Nature 534,129
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132)
[0010]确实仅对生成特异性地抑制含有T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、L858R/C797S的EGFR突变体的选择性分子存在需求，该选择性分子可用于癌症特别是含有T790M和C797S的EGFR突变体的治疗性和/或预防性治疗。
[0011]WO2009158369描述了某些杂环抗细菌剂。WO2016183534描述了某些适合作为EBNA1抑制剂的杂环化合物。WO2011128279描述了某些适合作为mGluR5调节因子的杂环化合物。
[0012]术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其他方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或药用盐。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防癌症。6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防非小细胞肺癌。7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或药用盐用于治疗或预防癌症的用途。8.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：