作为治疗CNS障碍例如多发性硬化的GPR17调节剂的N-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物制造技术

公开了在1H

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为治疗CNS障碍例如多发性硬化的GPR17调节剂的N
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(苯基)
‑
吲哚
‑3‑
磺酰胺衍生物和相关化合物
[0001]背景
[0002]G
‑
蛋白偶联受体(GPCR)构成细胞中最大的膜受体家族。它们将细胞外信号转导至细胞内效应系统，并且涉及多种生理现象，因此代表了药学药物的最常见靶标，尽管目前的疗法仅靶向一小部分GPCR。
[0003]GPCR响应多种配体。由于人类基因组测序的进展，对于已经鉴定的超过400种GPCR(不包括嗅觉GPCR)中的约25％，仍然缺乏确定的生理学相关配体。这些受体被称为“孤儿GPCR”。预期“脱孤”及其体内作用的鉴定将阐明新的调节机制，并因此公开新的药物靶标。GPR17是否是这种孤儿受体仍然是一个争论的问题。在系统发育上，GPR17与核苷酸P2Y受体和半胱氨酰白三烯(CysLT1，CysLT2)受体密切相关，氨基酸序列同一性分别为约30％至约35％。
[0004]多组织蛋白质印迹和RT
‑
PCR分析表明GPR17在中枢神经系统(CNS)中的优势表达(Ciana等人，2006，EMBO J 25(19)：4615；Blasius等人，1998，J Neurochem 70(4)：1357)并且另外在心脏和肾脏即通常经历缺血性损伤的器官中的优势表达。已鉴定出两种人GPR17同种型，它们的N
‑
末端长度不同。短GPR17同种型编码具有典型视紫红质7型跨膜基序的339个氨基酸
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残基蛋白。长同种型编码具有28个氨基酸长的N
‑
末端的受体(Blasius等人，1998)。GPR17在脊椎动物物种中是高度保守的(与小鼠和大鼠直系同源物的氨基酸序列的约90％同一性)。
[0005]在最初的脱模报告中，GPR17被鉴定为尿嘧啶核苷酸和半胱氨酰白三烯(cysLT)LTC4和LTD4的双重受体，分别基于
35
SGTPγS结合和cAMP抑制试验以及单细胞钙成像(Ciana等人，2006，同上)。GPR17功能的证据在不同的细胞背景中提供，例如1321N1，COS7，CHO和HEK293细胞(Ciana等人，2006，同上)。随后，一项独立研究证实了GPR17通过尿嘧啶核苷酸激活，但未能通过CysLT概括激活(recapitulate activation)(Benned
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Jensen和Rosenkilde，2010，Br J Pharmacol，159(5)：1092)。然而，最近的独立报告(Maekawa等人，2009，PNAS 106(28)，11685；Qi等人，2013，J Pharmacol Ther 347，1，38；Hennen等人，2013，Sci Signal 6，298)提出在稳定表达GPR17(1321N1，CHO，HEK293细胞)的不同细胞背景中缺乏对尿嘧啶核苷酸和CysLT的GPR17响应性。还提出了GPR17的新型调节作用：GPR17—与CysLT1受体共表达时—使得CysLT1受体对其内源性脂质介质LTC4和LTD4无响应。需要额外的研究来更深入地探测GPR17的药理学和功能。
[0006]调节GPR17活性的药物可具有神经保护，抗炎和抗缺血作用，因此可用于治疗脑，心脏和肾缺血和中风(WO2006/045476)，和/或用于改善这些事件的恢复(Bonfanti等人，Cell Death and Disease，2017，8，e2871)。
[0007]GPR17调节剂也被认为参与食物摄取，胰岛素和瘦蛋白反应，因此声称其在肥胖症治疗中具有作用(WO2011/113032)。
[0008]此外，有强有力的证据表明GPR17参与髓鞘形成过程，并且负GPR17调节剂(拮抗剂或反向激动剂)可以作为治疗或缓解髓鞘形成障碍如多发性硬化或脊髓损伤的有价值的药
物(Chen等人，Nature neuroscience 2009，12(11)：1398
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1406；Ceruti等人，Brain：a journal of neurology 2009 132(Pt 8)：2206
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18；Hennen等人，Sci Signal，6，2013，298；Simon et al J BiolChem 291，2016，705；Fumagalli等人，Neuropharmacology 104，2016，82)。最近，两组研究表明，在LPC诱导脊髓脱髓鞘后，成年GPR17
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/
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敲除小鼠的髓鞘(Lu等人，Nature Scientific Reports，2018，8：4502)或胼胝体(Ou等人，J.Neurosci.，2016，36(41)：10560)中再生速度比同窝野生型小鼠更快。相反，GPR17的激活已被证明可抑制少突胶质细胞前体细胞(OPC)的成熟，由此防止有效的髓鞘形成(Simon等人，同上)。这再次证实了GPR17在髓鞘再生过程中的潜在关键作用，以及作为脱髓鞘障碍的有富有希望的药物靶点。因此，有效和选择性GPR17调节剂的鉴定在髓鞘形成障碍的治疗中具有重要意义。
[0009]已知几种严重的髓鞘形成疾病是由髓鞘形成的紊乱引起的，或者是由于髓磷脂的丧失(通常称为脱髓鞘)，和/或是由于身体不能正常形成髓磷脂(有时称为髓鞘形成障碍)。髓鞘形成疾病可能是特发性疾病或继发于某些触发事件，例如：创伤性脑损伤或病毒感染。髓鞘形成疾病可能主要影响中枢神经系统(CNS)，但也可能与周围神经系统有关。髓鞘形成疾病特别包括多发性硬化，视神经脊髓炎(也称为德维克病(Devic
’
s)病)，脑白质病，格林
‑
巴利(Guillain
‑
Barr
é
)综合征和许多其它疾病，如下文进一步详细描述的(还参见例如Love，J Clin Pathol，59，2006，1151，Fumagalli等人，同上)。神经退行性疾病如阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化(ALS)和多系统萎缩(MSA)最近也与减少的髓鞘形成密切相关(参见例如Ettle等人，MolNeurobiol 53，2016，3046；Jellinger和Welling，Movement Disorders，31，2016；1767；Kang等人，Nature Neurosci 6，2013，571；Bartzokis，Neurochem Res(2007)32：1655)。
[0010]多发性硬化(MS)是一种慢性进行性疾病。它是一种炎性自身免疫疾病，引起少突胶质细胞损伤，脱髓鞘和最终的轴突丧失，从而导致严重神经系统疾病的广谱体征和症状，例如，疲劳，头晕，移动和行走问题，言语和吞咽困难，疼痛和其它。MS有多种形式，新症状发生在孤立的发作(复发形式)或随着时间的推移逐渐形成(渐进形式)。虽然某些症状可能在孤立的发作之间完本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式I的化合物其中X1为N或＝C(R7)
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，X2为N或＝C(R12)
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，X3为N或＝C(R9)
‑
，R1选自C1‑6烷基、C3‑5环烷基和C3‑5杂环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、氧代、叠氮基、氰基、羧基和C1‑3烷氧基，其中所述(C1‑3)烷氧基可以是未被取代的或被一个或两个基团取代，所述基团选自卤素、氧代、羟基和羧基，R2为氢或氟，优选氢，R4为氢或氟，优选氢，R5为氢或卤素，优选氢，R6选自卤素、氰基、环丙基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基，其中任一烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，R7选自氢、卤素、C1‑2烷基、氟C1‑2烷基、C1‑2烷氧基、氟C1‑2烷氧基、环丙基和环丙基氧基，R8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，R9为氢或氟，优选氢，R10选自卤素、氰基、氰基甲基、环丙基和C1‑3烷氧基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1‑3烷氧基和氟(C1‑3)烷氧基，R11选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，R12为氢或氟，优选氢，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。2.根据权利要求1的化合物，其中X2和X3不是同时均为氮。3.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1为C1‑3烷基，其任选地被1至4个取代基取代，所述取代基选自羟基、羧基、氟、氟甲氧基、氟乙氧基、羟基甲氧基和羟基乙氧基。
4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自甲基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羧基甲基、羧基乙基、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟羟基乙基、氟羟基丙基和羟基(C1‑2)烷氧基(C1‑2)烷基。5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R10选自氯、溴、氟甲氧基、氟乙氧基、氟甲氧基乙氧基、氟乙氧基甲氧基和氟乙氧基乙氧基。6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、氟甲基、氟甲氧基、环丙基和异丙基。7.根据权利要求1的并且具有式Ia的化合物，其中X1为N或
‑
C(R7)
‑
，R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯和氟甲基，R7为氢或氟，优选氢，R8选自氢、氟和甲氧基，优选选自氟和甲氧基，R10选自卤素和C1‑2烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，R11选自氢、氟和甲氧基，且优选为氟，R12为氢或氟，优选氢，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。8.根据权利要求1的化合物，具有式Ib
其中X1为N或
‑
C(R7)
‑
，R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、C1‑3烷基和C1‑3烷氧基，其中任一烷基或烷氧基可以任选地被一个或多个氟原子取代，R7选自氢、氟、氯、氟甲基和氟甲氧基，且优选为氢，R8选自氢、氟和甲氧基，R9为氢或氟，优选氢，R10选自卤素和C1‑3烷氧基，其任选地被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1‑2烷氧基和氟(C1‑2)烷氧基，R11选自氢、氟和甲氧基，R12为氢或氟，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。9.根据权利要求1的化合物，具有式Ic
其中X1为N或＝C(R7)
‑
，R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯和氟甲基，R7为氢，R8选自氢、氟和甲氧基，R9为氢或氟，R10选自卤素和C1‑2烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，R11选自氢、氟和甲氧基，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中X为N，所述化合物具有式II
其中X2为N或＝C(R12)
‑
，X3为N或＝C(R9)
‑
，R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯和氟甲基，R8选自氢、氟和甲氧基，R9为氢或氟，R10选自卤素和C1‑2烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，R11选自氢、氟和甲氧基，R12为氢或氟，其中X2和X3不是同时均为氮，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。11.根据权利要求1或10的并且具有式IIa、IIb或IIc的化合物，
其中R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氯和氟甲基，R8选自氟和甲氧基，R9为氢，R10选自卤素和C1‑2烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，R11选自氟和甲氧基，R12为氢，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。12.根据权利要求1的化合物，具有式III
其中X2为N或＝C(R12)
‑
，X3为N或＝C(R9)
‑
，R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯和氟甲基，R7为氢、氟或氯，且优选氢，R8选自氢、氟和甲氧基，R9为氢或氟，R10选自卤素和C1‑2烷氧基，其任选地被1至3个选自氟、甲氧基和氟甲氧基的取代基取代，R11选自氢、氟和甲氧基，R12为氢或氟，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。其中X2和X3不是同时均为氮。13.根据权利要求1或12的并且具有式IIIa、IIIb或IIIc的化合物，
其中R1为C1‑3烷基，其是未被取代的或被一个或多个独立地选自氟、羟基、羧基和C1‑2烷氧基的取代基取代，其中所述C1‑2烷氧基可以是未被取代的或被一个或多个选自羧基、氟和羟基的取代基取代，R2、R4和R5均为氢，R6选自卤素、甲基、环丙基、氰基、氟甲氧基和氟甲基，且优选选自氟、氯和氟甲基，R7为氢，R8选自氟和甲氧基，R9为氢，R10选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟乙氧基，R11选自氟和甲氧基，R12为氢或氟，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。14.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自C1‑3烷基和(C1‑2)烷氧基(C1‑2)烷基，其各自任选地被1至4个选自羟基和氟的取代基取代，R2、R4、R5、R7(如果存在)、R9和R12(如果存在)均为氢，R6选自氟、氯、溴、氟甲氧基和氟甲基，R8选自氟和甲氧基，R10选自卤素和氟(C1‑3)烷氧基，R11为氟或甲氧基，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、同位素和共晶。15.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自氯和溴。16.根据权利要求1的化合物，其中这类化合物选自N
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(4
‑
溴
‑
2,5
‑
二氟苯基)
‑6‑
氯
‑1‑
(2
‑
氟
‑3‑
羟基丙基)吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑3‑
磺酰胺，N
‑
(4
‑
溴
‑
2,5
‑
二氟苯基)
‑6‑
氯
‑1‑
(2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：优时比制药有限公司，
类型：发明
国别省市：