吡唑基-氨基-嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其组合物和方法技术

本发明专利技术提供了一类新的可口服和/或局部使用的选择性强效JAK抑制剂作为针对各种不同疾病和障碍的安全有效的治疗剂。本发明专利技术还提供了这些化合物的药物组合物、它们的制备方法及其用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑基
‑
氨基
‑
嘧啶基衍生物的苯醚和苯胺及其组合物和方法
[0001]优先权要求和相关专利申请
[0002]本申请要求2019年4月8日提交的PCT国际申请号PCT/CN2019/081742的优先权利益，其全部内容为所有目的通过引用并入本文。


[0003]本专利技术总的来说涉及用于治疗性用途的新的化合物和方法。更具体来说，本专利技术涉及一类新的治疗剂，它们是安全有效的JAK抑制剂。本专利技术还涉及这些化合物的药物组合物和它们的制备方法及其对抗各种不同疾病和障碍的用途。

技术介绍

[0004]Janus激酶(JAK)是一类细胞内非受体型酪氨酸激酶，其通过Janus激酶
‑
转录信号转导激活物(JAK
‑
STAT)途径转导细胞因子介导的信号。在人类中，在JAK酶家族中存在4个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。该家族由两个相邻的激酶结构域JH1和JH2的存在来定义，其中JH1执行参与途径激活的磷酸化，而JH2调控JH1的功能。(Thomas等，2015British Journal of Cancer 113,365
–
371)。
[0005]这些细胞质酪氨酸激酶与膜细胞因子受体例如共同γ
‑
链受体和糖蛋白130(gp130)跨膜蛋白结合。(Murray等，2007Immunol.178(5):2623
‑
2629)。大约40种细胞因子受体通过这四种JAK与它们的7种下游底物即STAT家族成员的组合发出信号。(Ghoreschi等，2009 Immunol Rev.228(l):273
‑
287)。
[0006]所述JAK
‑
STAT信号传导途径通过细胞外部的化学信号与细胞核的通讯，通过转录引起基因的激活，在许多基础生物学过程例如凋亡和炎症中发挥重要作用。功能失调的JAK
‑
STAT途径可能引起大量疾病，例如癌症和影响免疫系统的疾病。
[0007]对于JAK抑制剂作为药物抑制JAK家族的一个或多个成员的活性，从而干扰JAK
‑
STAT信号传导途径，存在着日益增长的兴趣。已显示某些JAK抑制剂在治疗癌症或炎性疾病例如类风湿性关节炎中具有治疗益处。(Kontzias等，2012Current Opinion in Pharmacology 12(4):464
–
70；Pesu等，2008Immunological Reviews 223:132
–
42；Norman 2014 Expert Opinion on Investigational Drugs 23(8):1067
–
77；Forster等，2017 Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 27(18):4229
–
4237)。
[0008]开发用于治疗癌症并且不易发生耐药性的JAK抑制剂仍然具有挑战性，但对于提高此类药物的长期有效性来说是必需的。在广泛治疗领域中，对与现有治疗剂相比具有提高的效力和极小的副作用并且还较不易发生或可以克服耐药性的JAK抑制剂，存在着迫切需求。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了新的选择性且强效化合物，它们是可口服和/或局部使用的和/或适合于胃肠(GI)道限制性和/或局部给药。这些治疗剂是安全有效的JAK抑制剂，并且与目前
可用的药物相比可能表现出更少和/或更低的副作用。本专利技术还提供了这些化合物的药物组合物和它们的制备和使用方法。
[0010]本文公开了一系列新的JAK抑制剂，它们被特别设计以契合潜在适合于(I)口服给药或(II)GI和/或皮肤局部使用的特性。对于被设计用于口服给药的化合物来说，它们对JAK2强效并对其他JAK激酶具有各种不同的选择性，并且具有良好的总体药物特性。对于潜在适合于GI限制性或皮肤局部使用的化合物来说，它们被设计成显示出强烈的泛JAK活性，包括JAK1和/或TYK2。具体来说，这些化合物被设计成显示出极小的口服吸收，以限制系统性暴露，但在作用位点处、特别是胃肠中高度暴露。
[0011]这个新的抑制剂类别表现出非凡的效能特性，在Km ATP浓度下其JAK2 IC
50
值在低纳摩尔范围内。这些化合物中的某些还对JAK1和/或TYK2显示出非凡的效能。
[0012]一方面，本专利技术总的来说涉及一种具有结构式(I)的化合物或所述化合物的可药用形式或同位素衍生物：
[0013][0014]其中
[0015]L是O或NR4’
；
[0016]X是N或CR
x
，其中R
x
是R
’
、卤素(例如Cl、F)、CN或OR
’
；
[0017]Y是N或CR
Y
，其中R
Y
是R
’
、卤素(例如Cl、F)、CN或OR
’
；
[0018]Z1和Z2中的每一者独立地选自N和CR
’
，前提是Z1和Z2中的一者是N并且另一者是CR
’
；
[0019]R1是氢、卤素、CN、C1‑
C6(例如C1‑
C3)未取代或取代的烷基或OR
’
；
[0020]R2是任选地包含一个或多个选自N、O、S和P的杂原子的C1‑
C
16
(例如C1‑
C6、C7‑
C
16
)脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、OR
’
、NRR
’
、CN、CONRR
’
、NRCOR
’
和C1‑
C6(例如C1‑
C3)烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被F(例如CH2F、CHF2或CF3)、OR
’
或NRR
’
取代；
[0021]R3是R
’
或卤素；
[0022]R4和当L是NR4’
时的R4’
中的每一者选自氢和任选地包含一个或多个选自N、O、S和P的杂原子的C1‑
C
16
(例如C1‑
C6、C7‑
C
16
)脂族基团，并且R4和R4’
可以一起形成具有0至3个选自O、N和S的杂原子的3
‑
至7
‑
元环，并且其中R4和R4’
中的每一者任选地被CN、CF3或OR
’
取代；前提是如果R4和R4’
中的一者是氢，则另一者不是氢；并且
[0023]R和R
’
中的每个独立地是氢或C1‑
C
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有结构式(I)的化合物，或其可药用形式或同位素衍生物，其中L是O或NR4’
；X是N或CR
x
，其中R
x
是R
’
、卤素、CN或OR
’
；Y是N或CR
Y
，其中R
Y
是R
’
、卤素、CN或OR
’
；Z1和Z2中的每一者独立地选自N和CR
’
，前提是Z1和Z2中的一者是N并且另一者是CR
’
；R1是氢、卤素、CN、C1‑
C6未取代或取代的烷基或OR
’
；R2是任选地包含一个或多个选自N、O、S和P的杂原子的C1‑
C
16
脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、OR
’
、NRR
’
、CN、CONRR
’
、NRCOR
’
和C1‑
C6烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被F、OR
’
或NRR
’
取代；R3是R
’
或卤素；R4和当L是NR4’
时的R4’
中的每一者选自氢和任选地包含一个或多个选自N、O、S和P的杂原子的C1‑
C
16
脂族基团，并且R4和R4’
可以一起形成具有0至3个选自O、N和S的杂原子的3
‑
至7
‑
元环，并且其中R4和R4’
中的每一者任选地被CN、CF3或OR
’
取代；前提是如果R4和R4’
中的一者是氢，则另一者不是氢；并且R和R
’
中的每个独立地是氢或C1‑
C
12
未取代或取代的烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中L是O，并具有结构式(I
‑
A)：3.权利要求1所述的化合物，其中L是NR4’
，并具有结构式(I
‑
B)：
4.权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物，其中X是CR
x
，其中R
x
是H、卤素、C1‑
C6未取代或取代的烷基或烷氧基。5.权利要求1
‑
4中的任一项所述的化合物，其中X是CH。6.权利要求1
‑
3中的任一项所述的化合物，其中X是N。7.权利要求1
‑
6中的任一项所述的化合物，其中Y是CR
Y
，其中R
Y
是H、卤素、C1‑
C6未取代或取代的烷基或烷氧基。8.权利要求1
‑
7中的任一项所述的化合物，其中Y是CH。9.权利要求1
‑
6中的任一项所述的化合物，其中Y是N。10.权利要求1
‑
9中的任一项所述的化合物，其中Z1是CH并且Z2是N。11.权利要求1
‑
10中的任一项所述的化合物，其中R4包含直链、支链或环状C1‑
C
12
未取代或取代的烷基。12.权利要求1
‑
10中的任一项所述的化合物，其中R4包含具有0至3个选自O、N和S的杂原子的3
‑
至7
‑
元环。13.权利要求12所述的化合物，其中所述3
‑
至7
‑
元环具有0个杂原子。14.权利要求12所述的化合物，其中R4包含3
‑
元环。15.权利要求14所述的化合物，其中R4包含环丙基环。16.权利要求12所述的化合物，其中R4包含4
‑
元环。17.权利要求12所述的化合物，其中R4包含5
‑
元环。18.权利要求1
‑
17中的任一项所述的化合物，其中R4包含CN基团。19.权利要求18所述的化合物，其中所述CN基团被键合到L的β位处的碳原子。20.权利要求18所述的化合物，其中所述CN基团被附连到仲碳原子。21.权利要求18所述的化合物，其中所述CN基团被附连到叔碳原子。22.权利要求1
‑
11中的任一项所述的化合物，其中R4是被CN取代的C3烷基。23.权利要求1
‑
11中的任一项所述的化合物，其中R4是被CN取代的C4烷基。24.权利要求1
‑
11中的任一项所述的化合物，其中R4是被CN取代的C5烷基。25.权利要求1和3
‑
24中的任一项所述的化合物，其中R4’
是H。26.权利要求1和3
‑
24中的任一项所述的化合物，其中R4’
是C1‑
C3烷基。27.权利要求26所述的化合物，其中R4’
是甲基。28.权利要求1所述的化合物，其中L是O，X是CR
x
，Y是CH，Z1是CH并且Z2是N，所述化合物
具有结构式(II)：29.权利要求1所述的化合物，其中L是NR4’
，X是CR
x
，Y是CH，Z1是CH并且Z2是N，所述化合物具有结构式(III)：30.权利要求1
‑
29中的任一项所述的化合物，其中R1是F。31.权利要求1
‑
29中的任一项所述的化合物，其中R1是Cl。32.权利要求1
‑
29中的任一项所述的化合物，其中R1是C1‑
C3烷基。33.权利要求32所述的化合物，其中R1是甲基。34.权利要求1
‑
33中的任一项所述的化合物，其中R2是其中0至2个碳原子被一个或多个选自N、O、S和P的杂原子代替的C1‑
C6脂族基团，其中所述脂族基团任选地被CN或CF3基团取代。35.权利要求1
‑
33中的任一项所述的化合物，其中R2是其中0至3个碳原子被一个或多个选自N、O、S和P的杂原子代替的C7‑
C
16
脂族基团，其中所述脂族基团任选地被CN或CF3基团取代。36.权利要求1
‑
33中的任一项所述的化合物，其中R2包含其中0至8个碳原子被一个或多个选自N、O、S和P的杂原子代替并任选地被CN或CF3基团取代的C3‑
C
16
环烷基。37.权利要求36所述的化合物，其中R2包含其中0至8个碳原子被一个或多个选自N、O、S和P的杂原子代替并任选地被CN或CF3基团取代的C3‑
C6环烷基。38.权利要求37所述的化合物，其中R2包含其中0至8个碳原子被一个或多个选自N、O、S
和P的杂原子代替并任选地被CN或CF3基团取代的C3环烷基。39.权利要求36
‑
38中的任一项所述的化合物，其中所述环烷基中的0个碳原子被一个或多个选自N、O、S和P的杂原子代替。40.权利要求1
‑
39中的任一项所述的化合物，其中R2是包含CN的基团。41.权利要求40所述的化合物，其中R2包含CH2‑
CN。42.权利要求1
‑
39中的任一项所述的化合物，其中R2不包含CN。43.权利要求1
‑
42中的任一项所述的化合物，其中R2是：其中Z3是N、CH或O，其中当Z3是O时，R5不存在；m和n中的每一者独立地是0、1、2、3或4；前提是m和n不同时都是0，并且R5是C1‑
C6烷基、CN、卤素或C(O)R6，其中R6是C1‑
C6烷基；前提是当Z3是N时，R5不是CN或卤素。44.权利要求43所述的化合物，其中m和n中的每一者是2。45.权利要求43或44所述的化合物，其中Z3是N。46.权利要求43
‑
45中的任一项所述的化合物，其中R2是取代的哌啶。47.权利要求43
‑
46中的任一项所述的化合物，其中R5是C1‑
C6烷基。48.权利要求47所述的化合物，其中R5是甲基。49.权利要求43
‑
46中的任一项所述的化合物，其中R5是C(O)R6并且R6是C1‑
C6烷基，前提是m和n中的至少一者不是0。50.权利要求43或44所述的化合物，其中Z3是O。51.权利要求1
‑
50中的任一项所述的化合物，其中R3是H。52.一种化合物，其选自表1中列出的化合物：
53.一种化合物，其选自：
54.一种化合物，其选自：
55.权利要求1
‑
54中的任一项所述的化合物，其具有代替氢的一个或多个氘原子。56.权利要求1
‑
54中的任一项所述的化合物，其具有代替氢原子的一个氘原子。57.一种药物组合物，其包含在包括人类的哺乳动物中有效治疗或减轻一种或多种疾病或障碍的根据权利要求1
‑
56中的任一项所述的化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。58.一种药物组合物，其包含在包括人类的哺乳动物中有效治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：李晓东，迈克尔，
申请(专利权)人：凌科药业杭州有限公司，
类型：发明
国别省市：