一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用技术

一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用。本发明专利技术提供一种高纯度的达比加群酯或其药学上可接受的盐，所述达比加群酯的纯度不低于99.0％，且其中杂质B的含量不超过0.1％。本发明专利技术制备方法包括下述步骤：(1)3

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用


[0001]本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用。

技术介绍

[0002]达比加群酯为非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。并且，达比加群可从纤维蛋白—凝血酶结合体上解离而发挥可逆的抗凝作用。
[0003]WO2014/192030公开了一种达比加群酯的制备方法，包括下述步骤：
[0004][0005]但该方法制得的Formula 5化合物中所含杂质A含量较高，杂质A将在后续达比加群酯的制备中衍生产生与达比加群酯结构相近的杂质B，而杂质B通过常规重结晶等方法无法实现有效纯化，即使在最后制备达比加群酯甲磺酸盐步骤仍无法纯化去除且衍生成杂质C(从而易导致衍生杂质C含量超标的问题)，进而影响达比加群酯甲磺酸盐的纯度和质量，杂质C含量远超过《化学药物杂质研究技术指导原则》规定的限度(≤0.1％)，无法达到注册上市标准，给企业造成不可估量的损失。为此，急需开发一种高纯度的达比加群酯制备方法。
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种高纯度的达比加群酯或其药学上可接受的盐，所述达比加群酯的纯度不低于99.0％，且其中杂质B的含量不超过0.1％。
[0008][0009]本专利技术的优选技术方案中，所述达比加群酯或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.2％，优选不低于99.4％。
[0010]本专利技术的优选技术方案中，所述达比加群酯或其药学上可接受的盐中杂质B的含量不超过0.05％，优选不超过0.03％。
[0011]本专利技术的优选技术方案中，所述达比加群酯药学上可接受的盐中杂质C的含量不超过0.1％，优选不超过0.05％，再优选不超过0.03％。
[0012]本专利技术的优选技术方案中，所述达比加群酯药学上可接受的盐选自其对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐中的任一种或其组合。
[0013]本专利技术的另一目的在于提供一种高纯度的式Ⅰ所示结构的中间体或其药学上可接受的盐，所述式Ⅰ所示结构的中间体或其药学上可接受的盐的纯度不低于97％，且其中杂质A的含量不超过1.0％。
[0014][0015]本专利技术的优选技术方案中，所述式Ⅰ所示结构的中间体或其药学上可接受的盐中的杂质A含量不超过0.8％，优选不超过0.6％，更优选不超过0.5％。
[0016]本专利技术的优选技术方案中，所述式Ⅰ所示结构的中间体的药学上可接受的盐选自其对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐中的任一种。
[0017]本专利技术的另一目的在于提供一种达比加群酯的制备方法，包括下述步骤：(1)化合物1进行pinner反应后与对甲苯磺酸成盐，制得化合物2；(2)将化合物2与氯甲酸己酯发生反应，制得达比加群酯。
[0018][0019]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)包括下述步骤：化合物1与HCl/乙醇、对甲苯磺酸或其一水合物和氨水进行反应；将所得反应混合物冷却析出固体，过滤，滤饼处理制得化合物2粗品，纯化，制得化合物2的纯化品。
[0020]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)中的滤饼处理包括下述步骤：滤饼室温下置于水中搅拌，分离，收集固体；再将所述固体在室温下置于乙醇中搅拌，室温或降温析出固体，干燥，即得。
[0021]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，将制得的化合物2粗品加入到纯化溶剂中，搅拌，分离，收集固体，淋洗，干燥，即得。
[0022]本专利技术的优选技术方案中，所述纯化溶剂选自DMF、H2O、丙酮、四氢呋喃、DMSO、乙醇中的任一种或其组合。
[0023]本专利技术的优选技术方案中，所述DMF/H2O组合中，DMF：H2O的体积比为1:1-1:10，优选为1:2-1:8，更优选为1:3-1:6，再优选为1:3.5-1:4.5。
[0024]本专利技术的优选技术方案中，所述丙酮/DMSO组合中，丙酮：DMSO的体积比为2-3:1，
优选为1.5：1。
[0025]在本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，化合物2粗品与纯化溶剂的质量体积比为1:3-20，优选为1:5-15。
[0026]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，所述分离选自过滤、离心、膜处理的任一种或其组合。
[0027]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，淋洗溶剂选自DMF、乙醇、丙酮、四氢呋喃、水中的任一种或其组合。
[0028]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，化合物2粗品与淋洗溶剂的质量体积比为1:1-10，优选为1:2-5。
[0029]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、喷雾干燥、沸腾干燥的任一种或其组合。
[0030]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)纯化中，干燥温度为25-80℃，优选为35-65℃，更优选为40-50℃。
[0031]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(1)制备所得化合物2中，杂质A含量不超过0.8％，优选不超过0.6％，更优选不超过0.5％。
[0032]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(2)制备所得达比加群酯的纯度不低于99.0％，优选纯度不低于99.2％，更优选纯度不低于99.4％。
[0033]本专利技术的优选技术方案中，所述步骤(2)制备所得达比加群酯中的杂质B含量不超过0.1％，优选不超过0.05％，再优选不超过0.03％。
[0034]本专利技术的另一目的在于提供本专利技术的高纯度达比加群酯用于制备用于预防和/或治疗血栓性疾病的药物中的应用。
[0035]本专利技术的优选技术方案中，所述血栓性疾病选自动脉血栓性疾病或静脉血栓性疾病。
[0036]本专利技术的优选技术方案中，所述血栓性疾病选自下肢深静脉血栓形成、搭桥手术或血管成形术(PT(C)A)后再次闭塞、周围动脉疾病闭塞、肺栓塞、弥散性血管内凝血、冠状动脉血栓形成、中风以及分流器或支架闭塞中的任一种或其并发症。
[0037]本专利技术的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术的高纯度达比加群酯和P-gp抑制剂、P-gp诱导剂、P-gp底物药物、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、H2受体抑制剂、抗凝血药物中的一种或其组合。
[0038]本专利技术的优选技术方案中，所述P-gp抑制剂选自酮康唑、伊曲康唑、决奈达隆、胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米、克拉霉素、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼群地平、他克莫司、米非司酮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度的达比加群酯或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述达比加群酯的纯度不低于99.0％，且其中杂质B的含量不超过0.1％，2.根据权利要求1所述的达比加群酯或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述达比加群酯或其药学上可接受的盐的纯度不低于99.2％，优选不低于99.4％。3.根据权利要求1-2任一项所述的达比加群酯或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述达比加群酯或其药学上可接受的盐中杂质B的含量不超过0.05％，优选不超过0.03％。4.根据权利要求1-3任一项所述的达比加群酯或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述达比加群酯药学上可接受的盐中杂质C的含量不超过0.1％，优选不超过0.05％，再优选不超过0.03％。5.一种高纯度的式Ⅰ所示结构的中间体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式Ⅰ所示结构的中间体或其药学上可接受的盐的纯度不低于97％，且其中杂质A的含量不超过1.0％，6.一种达比加群酯的制备方法，其特征在于，包括下述步...

【专利技术属性】
技术研发人员：王振军，牛志刚，甄志彬，邓声菊，徐艳君，王田园，
申请(专利权)人：北京澳合药物研究院有限公司吉林四环制药有限公司吉林汇康制药有限公司，
类型：发明
国别省市：