一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，本发明专利技术的苯并咪唑类化合物是一种新型的核衣壳抑制剂，能够有效抑制乙型肝炎病毒核心蛋白的组装和乙型肝炎病毒的复制。本发明专利技术提供的苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物和治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病的药物中具有广阔的应用前景，解决了目前亟需有效的抗HBV药物的问题，提供了苯并咪唑类化合物在抗HBV药物中的新用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)属于嗜肝DNA病毒，主要通过血液和母婴途径感染人体。全球HBV慢性感染者至少有2.57亿，HBV慢性感染可以造成慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌等疾病。每年约100万人死于HBV感染相关的肝脏疾病。因此，治疗HBV慢性感染是事关公共健康的重要任务之一。
[0003]目前，治疗HBV慢性感染主要使用核苷(酸)类似物(如恩替卡韦，替诺福韦)和干扰素类药物。虽然核苷(酸)类似物在大多数乙型肝炎患者中表现出较强的病毒抑制效果，但无法清除感染的病毒，必须持续服用，且易产生耐药现象。干扰素治疗具有较多的副作用，患者耐受性差，因此，仅有一小部分患者适合干扰素疗法。
[0004]HBV颗粒外层由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质包膜组成，内层由核心蛋白(Core protein)二聚体组装形成的衣壳(Nucleocapsid)构成，衣壳内含有松弛环状DNA基因组(rcDNA)。病毒复制时，核心蛋白在前基因组RNA(pgRNA)和病毒聚合酶形成的复合体周围组装为衣壳，病毒聚合酶在衣壳内将pgRNA反转录为rcDNA，从而形成含有rcDNA的病毒核心颗粒。核心颗粒被表面蛋白包裹，即形成完整的病毒颗粒。核心蛋白含183～185个氨基酸残基(amino acid，aa)，其N末端结构域(aa1
‑
149，Cp149)与衣壳组装相关。研究发现，Cp149可以在体外自组装，形成与患者血清中分离的核衣壳相同的二十面体样颗粒。核心蛋白可形成T＝3(180个亚基)或T＝4(240个亚基)两种衣壳，且T＝4比T＝3的衣壳更常见，占病毒衣壳的90％以上。HBV衣壳(T＝4)由120个核心二聚体以疏水作用聚集而成，但二聚体间相互作用力较弱(
‑
2.9～
‑
4.4kcal
·
mol
‑1)，可作为药物靶点。
[0005]HBV核心蛋白在病毒生命周期的多个关键步骤中发挥重要作用，研究能够抑制HBV核心蛋白组装的化合物对抗HBV感染及治疗HBV感染相关疾病具有非常重要的意义。因此，开发新型抗HBV核心蛋白组装的药物具有重要的现实需求。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术提出一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，该苯并咪唑类化合物能够通过抑制HBV核心蛋白组装和HBV复制进而达到抗HBV病毒作用，作为治疗HBV病毒感染相关疾病的药物具有较高的活性和安全性。
[0007]根据本专利技术的一个方面，提出了一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中，所述苯并咪唑类化合物的结构式如式(I)所示：
[0008][0009]根据本专利技术的一种具体的实施方式，至少具有以下有益效果：该苯并咪唑类化合物是一种新型的核衣壳抑制剂，能够有效抑制乙型肝炎病毒核心蛋白的组装和乙型肝炎病毒的复制；该化合物的有效性和安全性较高，在制备抗乙型肝炎病毒药物和治疗乙型肝炎病毒感染相关疾病的药物中具有广阔的应用前景。
[0010]在本专利技术的一些实施方式中，所述苯并咪唑类化合物能够抑制乙型肝炎病毒的复制。
[0011]在本专利技术的一些实施方式中，所述苯并咪唑类化合物能够抑制乙型肝炎病毒衣壳蛋白组装。
[0012]在本专利技术的一些实施方式中，所述抗乙型肝炎病毒药物为治疗和/或预防由乙型肝炎病毒引起的肝炎、肝硬化和肝癌疾病的药物。
[0013]本专利技术中，所用术语“治疗”，包括缓和、抑制或改善疾病的症状或状况；抑制并发症的产生：改善或预防潜在代谢综合征；抑制疾病或症状的产生，如控制疾病或情况的发展；减轻疾病或症状；使疾病或症状减退；减轻由疾病或症状引起的并发症，或预防或治疗由疾病或症状引起的征兆。如本文所用，给药后，可以使某一疾病、症状或情况得到改善，尤指其严重度得到改善，延迟发病，减缓病情进展，或减少病情持续时间。
[0014]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述抗乙型肝炎病毒药物为治疗和/或预防慢性乙型肝炎的药物。
[0015]在本专利技术的一些实施方式中，所述药物的剂型为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、口服液体制剂或注射剂。
[0016]在本专利技术的一些实施方式中，所述抗乙型肝炎病毒药物还包括所述苯并咪唑类化合物药学可接受的盐和/或辅料。
[0017]在本专利技术的一些优选的实施方式中，所述辅料是指药学领域常规的辅料，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、以及聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如甜味剂、香味剂等。
[0018]在本专利技术的一些实施方式中，所述抗乙型肝炎病毒药物以所述苯并咪唑类化合物作为前体药物。
附图说明
[0019]下面结合附图和实施例对本专利技术做进一步的说明，其中：
[0020]图1为本专利技术实施例1中通过衣壳检测实验和Western blot实验观察不同浓度化合物在细胞中对HBV衣壳形成的抑制作用的实验结果示意图；
[0021]图2为本专利技术实施例2中通过透射电镜观察化合物对Cp149蛋白组装形成衣壳的影响的实验结果示意图；
[0022]图3为本专利技术实施例3中通过Southern blot观察不同浓度化合物对HBV复制抑制作用的实验结果示意图；
[0023]图4为本专利技术实施例4中不同浓度化合物对Huh7和HepAD38细胞的毒性作用的实验结果示意图。
具体实施方式
[0024]以下将结合实施例对本专利技术的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本专利技术的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本专利技术的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本专利技术的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本专利技术保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
[0025]在本专利技术的下述实施例中使用的苯并咪唑类化合物，其英文名称为1H
‑
Benzimidazole
‑
ethanol,2
‑
[(4
‑
methoxyphenyl)methyl]‑
α
‑
(phenoxymethyl)
‑
，分子式为C
24
H
24
N2O3，具体分子结构如式(I)所示：
[0026][0027]除非另有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯并咪唑类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用，其中，所述苯并咪唑类化合物的结构式如式(I)所示：2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物能够抑制乙型肝炎病毒的复制。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述苯并咪唑类化合物能够抑制乙型肝炎病毒衣壳蛋白组装。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗乙型肝炎病毒药物为治疗和/或预防由乙型肝炎病毒引起的肝炎、肝硬化和肝癌疾病的药物。5.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢幼华，王鑫，宋迎迎，唐宇，李俪，刘晶，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：