异白叶藤碱类似物、从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用技术

本发明专利技术提出了一种异白叶藤碱类似物、从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用，用以解决如何以白叶藤类生物碱为先导物，以原子经济策略设计新型结构的吲哚并喹啉类抗结核药物的技术问题。本发明专利技术选择洛美沙星制备异白叶藤碱类似物，实现了由氟喹诺酮结构到吲哚并喹啉骨架的有效化学构建，扩展了异白叶藤碱的结构修饰新途径，达到了氟喹诺酮药物与天然吲哚并喹啉类生物碱的优势结构的互补。体外抗结核活性测试结果表明，化合物对测试结核菌株有较好的生长抑制活性，部分化合物的活性与对照异烟肼相当，且兼有抗耐药性和较低的细胞毒性，可作为全新结构的抗结核药物进一步开发制备。备。

【技术实现步骤摘要】
异白叶藤碱类似物、从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及有机合成和新药物研发相关的药物化学的
，尤其涉及一种异白叶藤碱类似物，同时还涉及一种从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法，以及其在制备抗结核药物中的应用。

技术介绍

[0002]结核病是由结核杆菌引起的高发病率的慢性传染疾病，由于缺乏有效的治疗药物，目前已成为全球所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题。同时，加之结核杆菌对现有药物易产生耐药性，尤其是多药耐药性的产生，对开发抗结核药物提出新挑战，导致自利福平抗结核药被发现以来的半个多世纪尚没有一个新型化合物用于结核病的治疗。因此，抗结核药物的研发是一项高耗时、高投入的复杂智力创新工程而被受关注。其中，以天然药物有效成分为先导物，对其结构进行优化修饰，是发现新药最经济有效的策略。在多种天然有效成分的研发中发现，以吲哚并喹啉为结构特征骨架的白叶藤碱类生物碱，如白叶藤碱(cryptolepine,A)、异白叶藤碱(isocryptolepine,B)、新白叶藤碱(neocryptolepine, C)等，
[0003][0004]因结构独特，且具有较好的抗结疟原虫、抗肿瘤等多种生物活性而引起研究的兴趣，但是对其抗结核活性的报道尚少。然而，由于白叶藤类生物碱的来源困难，加之水溶性差而导致其生物利用度低等缺陷而限制临床应用。为此，如何以白叶藤类生物碱为先导物，以原子经济策略设计新型结构的吲哚并喹啉类抗结核药物显得极为重要。一方面，基于氟喹诺酮药物不仅是临床重要的抗菌药物，同时也是临床二线抗结核药物，如把白叶藤类生物碱及氟喹诺酮类的优势结构相拼合，发挥各自的药效团优势，有可能设计发现新型的吲哚并喹啉类抗结核药物；另一方面，通过引入氟喹诺酮药物分子中的有效取代基，进一步改善其药效学和药动学性质以克服现有生物碱的自身缺陷，促进新型吲哚并喹啉类抗结核药物的成药性发展。

技术实现思路

[0005]针对如何以白叶藤类生物碱为先导物，以原子经济策略设计新型结构的吲哚并喹啉类抗结核药物的技术问题，本专利技术提出一种异白叶藤碱类似物，同时还涉及一种从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法，以及其在制备抗结核药物中的应用。本专利技术从商业购得的氟喹诺酮药物洛美沙星(II)为原料，通过还原脱酸到喹啉酮(1
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乙基
‑
6,8
‑
二氟
‑
(3
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甲基
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哌嗪
‑1‑
基)
‑
2,3
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二氢
‑
喹啉
‑
4(1H)
‑
酮， III)，然后与苯肼类通过费歇尔吲哚合成方法成功构建了一种异白叶藤碱类似物；选择白叶藤碱类生物碱中的异白叶藤碱(B)为先导物，以其吲哚并[3,2
‑
c]喹啉为优势骨架，引入氟喹诺酮药物结构中的亲水性碱性哌嗪基以增加水溶性、改善其生物利用度，同时氟原子的引入可增加药物分子的渗透性以提高其生物活性。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0007]一种异白叶藤碱类似物，化学结构通式如式I所示：
[0008][0009]式I中的取代基R可独立为氢原子
‑
H、甲氧基
‑
OCH3、甲基
‑
CH3、氟原子
‑
F、氯原子
‑
Cl或黄酰胺基
‑
SO2NH2。
[0010]优选的，异白叶藤碱类似物的化学结构式为：
[0011][0012][0013]一种从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法，包括以下步骤：
[0014]S1、以式II所示的洛美沙星为原料与硼氢化钾通过还原脱羧反应制得如式 III所示的2,3
‑
二氢喹啉
‑4‑
酮；
[0015][0016]S2、以步骤S1中得到的2,3
‑
二氢喹啉
‑4‑
酮与苯肼类通过费歇尔吲哚合成法制得吲哚并喹啉母核结构特征的白叶藤碱类生物碱；
[0017][0018]S3、将步骤S2得到的吲哚并喹啉母核结构特征的白叶藤碱类生物碱进行后处理得到如权利要求1或2的异白叶藤碱类似物。
[0019]优选的，以商业得到的式II所示的洛美沙星为原料，经与商业购得的分析纯化学试剂硼氢化钠发生还原脱羧反应制得式III所示1
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乙基
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6,8
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二氟
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(3
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甲基
‑ꢀ
哌嗪
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基)
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2,3
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二氢
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喹啉
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4(1H)
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酮，其制备方法参考文献(Kondo H,Sakamoto F, et al.Studis on prodrugs.7.Synthesis and antimicrobial activity of 3
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formylquinolonederivatives,J Med Chem,1988,31(1):221
‑
225.)的类似方法。
[0020][0021]作为进一步的改进，用价格便宜、不易吸潮、反应温和的硼氢化钾替代文献中的硼氢化钠。
[0022]步骤S1具体包括以下步骤：
[0023]Y1、取洛美沙星与溶剂混合制成悬浮液，常温搅拌下向悬浮液内分次缓慢加入硼氢化钾，将混合反应物进行水浴加热，搅拌回流反应至洛美沙星消失，获得混合液；
[0024]Y2、将步骤Y1中获得的混合液放置至室温，使用蒸发器蒸除混合液中的溶剂，得到剩余物；
[0025]Y3、将步骤Y2中的获得的剩余物加入去离子水中混合，使用浓盐酸调至PH≈2，加入活性炭脱色，使用质量浓度为30％的氢氧化钠调至PH≈10，放置析出固体；
[0026]Y4，将步骤Y3中析出的固体依次用热水重结晶和正己烷重结晶得到2,3
‑ꢀ
二氢喹啉
‑4‑
酮。
[0027]优选的，步骤S2具体包括以下步骤：
[0028]T1、将步骤S1中得到的2,3
‑
二氢喹啉
‑4‑
酮溶解于无水乙醇中，加入苯肼类，常温搅拌至2,3
‑
二氢喹啉
‑4‑
酮消失，获得混合液；
[0029]T2、向步骤T1中获得的混合液中滴加环合催化剂，进行加热回流反应，放置至室温，滤集产生的吲哚并喹啉母核结构特征的白叶藤碱类生物碱。
[0030]优选的，步骤S3具体包括以下步骤：
[0031]Z1、将步骤S3中获得的吲哚并喹啉母核结构特征的白叶藤碱类生物碱溶于去离子水中，加入活性炭回流脱色，加入浓氨水调至PH≈10，滤集产生的固体；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种异白叶藤碱类似物，其特征在于，化学结构通式如式I所示：所述式I中的取代基R可独立为氢原子
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H、甲氧基
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OCH3、甲基
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CH3、氟原子
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F、氯原子
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Cl或黄酰胺基
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SO2NH2。2.根据权利要求1所述的异白叶藤碱类似物，其特征在于，异白叶藤碱类似物化学结构式为：
3.一种从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、以式II所示的洛美沙星为原料与硼氢化钾通过还原脱羧反应制得如式III所示的2,3
‑
二氢喹啉
‑4‑
酮；
S2、以步骤S1中得到的2,3
‑
二氢喹啉
‑4‑
酮与苯肼类通过费歇尔吲哚合成法制得吲哚并喹啉母核结构特征的白叶藤碱类生物碱；S3、将步骤S2得到的吲哚并喹啉母核结构特征的白叶藤碱类生物碱进行后处理得到如权利要求1或2所述的异白叶藤碱类似物。4.根据权利要求3所述的从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤S1具体包括以下步骤：Y1、取洛美沙星与溶剂混合制成悬浮液，常温搅拌下向悬浮液内分次缓慢加入硼氢化钾，将混合反应物进行水浴加热，搅拌回流反应至洛美沙星消失，获得混合液；Y2、将步骤Y1中获得的混合液放置至室温，使用蒸发器蒸除混合液中的溶剂，得到剩余物；Y3、将步骤Y2中的获得的剩余物加入去离子水中混合，使用浓盐酸调至PH≈2，加入活性炭脱色，使用质量浓度为30％的氢氧化钠调至PH≈10，放置析出固体；Y4，将步骤Y3中析出的固体依次用热水重结晶和正己烷重结晶得到2,3
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二氢喹啉
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酮。5.根据权利要求3所述的从洛美沙星到异白叶藤碱类似物的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔红艳，晋秋芝，张堋梁，胡国强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：