【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】眼睛病状的基因疗法
[0001]1.相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张以下美国临时专利申请的权益：2019年4月3日提交的申请号62/828,949、2019年6月3日提交的申请号62/856,533及2019年12月10日提交的申请号62/946,158，所述临时专利申请以引用的方式整体并入本文中。
[0003]以电子方式提交的序列表的引用
[0004]本申请以引用的方式并入与本申请一起提交的序列表，其为名称为“12656
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126
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228_Sequence_Listing.txt”的正文档案，创建于2020年3月24日，大小为2,025,574字节。
2.
[0005]本专利技术描述用于将治疗性产物(诸如治疗性蛋白质(例如抗体)、治疗性RNA(例如shRNA、siRNA及miRNA)及治疗性适体)递送至人受试者的眼睛的视网膜/玻璃体液以治疗眼睛病状的组合物和方法，其涉及例如重组病毒载体，诸如重组腺相关病毒(rAAV)载体。
3.
技术介绍
[0006]人眼为高度复杂且高度发达的感觉器官，易患许多疾病和病症。全球约2.85亿人具有视觉障碍，其中3900万人为盲人且2.46亿人具有中度至重度视觉障碍(世界卫生组织,2012,“Global Data On Visual Impairments 2010,”日内瓦：世界卫生组织)。失明的一些主要原因为白内障(47％)、青光眼(12％)、年龄相关性黄斑变性(AMD)(9％)及糖尿病性视网膜病变(5％...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种无需玻璃体切除术以用于治疗眼睛病状的视网膜下施用的方法，其包括向需要治疗的人受试者的眼睛中的视网膜下腔施用包含编码治疗性产物的核苷酸序列的重组病毒载体，使得所述治疗性产物得以表达且所述眼睛病状得以治疗，其中所述方法不包括对所述人患者的眼睛进行玻璃体切除术。2.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤包括经由所述人受试者的眼睛脉络膜上腔向所述人受试者的眼睛视网膜下腔施用所述重组病毒载体治疗性产物。3.如权利要求2所述的方法，其中所述施用步骤是通过使用包括导管的视网膜下药物递送装置，所述导管可插入并朝向后极穿过脉络膜上腔，小针头在后极注射到视网膜下腔中。4.如权利要求3所述的方法，其中所述施用步骤包括将所述视网膜下药物递送装置的导管插入并穿过脉络膜上腔。5.一种用于治疗眼睛病状的脉络膜上施用的方法，其包括向需要治疗的人受试者的眼睛脉络膜上腔施用包含编码治疗性产物的核苷酸序列的重组病毒载体，使得所述治疗性产物得以表达且所述眼睛病状得以治疗。6.如权利要求5所述的方法，其中所述施用步骤是通过使用脉络膜上药物递送装置将所述重组病毒载体注射到至脉络膜上腔中。7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述脉络膜上药物递送装置为显微注射器。8.一种向巩膜外空间施用以用于治疗眼睛病状的方法，其包括向需要治疗的人受试者的眼睛巩膜外表面施用包含编码治疗性产物的核苷酸序列的重组病毒载体，使得所述治疗性产物得以表达且所述眼睛病状得以治疗。9.如权利要求8所述的方法，其中所述施用步骤是通过使用包括套管的巩膜旁药物递送装置，所述套管的尖端可插入并保持与巩膜表面直接并置。10.如权利要求9所述的方法，其中所述施用步骤包括将所述套管的尖端插入并保持与巩膜表面直接并置。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗性产物不为抗人血管内皮生长因子(hVEGF)抗体。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述眼睛病状与新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)不相关。13.一种伴随玻璃体切除术以用于治疗眼睛病状的视网膜下施用的方法，其包括向需要治疗的人受试者的眼睛中的视网膜下腔施用包含编码治疗性产物的核苷酸序列的重组病毒载体，使得所述治疗性产物得以表达且所述眼睛病状得以治疗，其中所述方法包括对所述人患者的眼睛进行玻璃体切除术，且其中所述治疗性产物不为抗人血管内皮生长因子(hVEGF)抗体。14.如权利要求13所述的方法，其中所述玻璃体切除术为部分玻璃体切除术。15.一种用于治疗眼睛病状的视网膜下施用的方法，其包括向位于需要治疗的人受试者的眼睛后部的视神经盘、中央凹及黄斑外周的视网膜下腔施用包含编码治疗性产物的核苷酸序列的重组病毒载体，使得所述治疗性产物得以表达且所述眼睛病状得以治疗，其中所述方法不包括对所述人患者的眼睛进行玻璃体切除术。16.如权利要求15所述的方法，其中所述施用步骤是通过经玻璃体注射的。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述经玻璃体注射包含经由眼睛的上侧或下侧将尖锐的针头插入巩膜中，且使所述尖锐的针头完全穿过玻璃体，以将所述重组病毒载体注射到另一侧的视网膜下腔中。18.如权利要求16所述的方法，其中所述经玻璃体注射包含将套管针插入巩膜中，且经由所述套管针插入套管并穿过玻璃体，以将所述重组病毒载体注射到另一侧的视网膜下腔中。19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述治疗性产物为抗hVEGF抗体。20.如权利要求19所述的方法，其中所述抗hVEGF抗体为抗hVEGF抗原结合片段。21.如权利要求20所述的方法，其中所述抗hVEGF抗原结合片段为Fab、F(ab')2或单链可变片段(scFv)。22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述抗hVEGF抗体包含以下：包含SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链和包含SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3的氨基酸序列的轻链。23.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中所述抗hVEGF抗体包含SEQ ID NO:14至16的轻链CDR 1至3和SEQ ID NO:17至19或SEQ ID NO:20、18及21的重链CDR 1至3。24.如权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述眼睛病状与nAMD、干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)、视网膜静脉栓塞(RVO)、糖尿病性黄斑水肿(DME)或糖尿病性视网膜病变(DR)相关。25.如权利要求19至23中任一项所述的方法，其中所述眼睛病状与nAMD相关。26.如权利要求1至11和13至18中任一项所述的方法，其中：(1)所述眼睛病状与Batten
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CLN1相关，且所述治疗性产物为棕榈酰基
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蛋白质硫酯酶1(PPT1)；(2)所述眼睛病状与Batten
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CLN2相关，且所述治疗性产物为三肽基
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肽酶1(TPP1)；(3)所述眼睛病状与Batten
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CLN3相关，且所述治疗性产物为Battenin(CLN3)；(4)所述眼睛病状与Batten
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CLN6相关，且所述治疗性产物为CLN6跨膜ER蛋白(CLN6)；(5)所述眼睛病状与Batten
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CLN7相关，且所述治疗性产物为含主要易化子超家族结构域8(MFSD8)；(6)所述眼睛病状与1型亚瑟氏症(Usher
’
s
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Type 1)相关，且所述治疗性产物为肌球蛋白VIIA(MYO7A)；(7)所述眼睛病状与1型亚瑟氏症相关，且所述治疗性产物为钙粘蛋白相关23(CDH23)；(8)所述眼睛病状与2型亚瑟氏症相关，且所述治疗性产物为原钙粘蛋白相关15(PCDH15)；(9)所述眼睛病状与2型亚瑟氏症相关，且所述治疗性产物为Usherin(USH2A)；(10)所述眼睛病状与3型亚瑟氏症相关，且所述治疗性产物为Clarin 1(CLRN1)；(11)所述眼睛病状与斯塔加特氏病(Stargardt
’
s)相关，且所述治疗性产物为ATP结合盒亚家族A成员4(ABCA4)；(12)所述眼睛病状与斯塔加特氏病相关，且所述治疗性产物为ELOVL脂肪酸延长酶4(ELOVL4)；(13)所述眼睛病状与葡萄膜炎相关，且所述治疗性产物为抗白介素6(IL6)单克隆抗
体；(14)所述眼睛病状与葡萄膜炎相关，且所述治疗性产物为抗TNF
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α(TNF)单克隆抗体；(15)所述眼睛病状与糖尿病性黄斑水肿(DME)相关，且所述治疗性产物为抗IL6单克隆抗体；(16)所述眼睛病状与红绿色盲相关，且所述治疗性产物为L视蛋白(OPN1LW)；(17)所述眼睛病状与红绿色盲相关，且所述治疗性产物为M视蛋白(OPN1MW)；(18)所述眼睛病状与蓝锥细胞单色视相关，且所述治疗性产物为M视蛋白(OPN1MW)；(19)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦1(LCA 1)相关，且所述治疗性产物为视网膜鸟苷酸环化酶2D(GUCY2D)；(20)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦2(LCA 2)相关，且所述治疗性产物为类视黄素异构水解酶RPE65(RPE65)；(21)所述眼睛病状与LCA 3相关，且所述治疗性产物为精子形成相关7(SPATA7)；(22)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦4(LCA 4)相关，且所述治疗性产物为芳烃受体相互作用蛋白样1(AIPL1)；(23)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦5(LCA 5)相关，且所述治疗性产物为Lebercilin(LCA5)；(24)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦6(LCA 6)相关，且所述治疗性产物为RPGR相互作用蛋白1(RPGRIP1)；(25)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦7(LCA 7)相关，且所述治疗性产物为视锥
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视杆同源框(CRX)；(26)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦8(LCA 8)相关，且所述治疗性产物为Crumbs细胞极性复合体组分1(CRB1)；(27)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦9(LCA 9)相关，且所述治疗性产物为烟酰胺核苷酸腺苷酰基转移酶1(NMNAT1)；(28)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦10(LCA 10)相关，且所述治疗性产物为中心体蛋白290(CEP290)；(29)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦11(LCA 11)相关，且所述治疗性产物为肌苷单磷酸脱氢酶1(IMPDH1)；(30)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦12(LCA 12)相关，且所述治疗性产物为视网膜变性3，GUCY2D调节因子(RD3)；(31)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦13(LCA 13)相关，且所述治疗性产物为视黄醇脱氢酶12(RDH12)；(32)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦14(LCA 14)相关，且所述治疗性产物为卵磷脂视黄醇酰基转移酶(LRAT)；(33)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦15(LCA 15)相关，且所述治疗性产物为短粗样蛋白1(TULP1)；(34)所述眼睛病状与莱伯先天性黑朦16(LCA 16)相关，且所述治疗性产物为钾电压门控通道亚家族J成员13(KCNJ13)；(35)所述眼睛病状与莱伯氏遗传性视神经病变(LHON)相关，且所述治疗性产物为粒线
体编码的NADH脱氢酶1(MT
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ND1)；(36)所述眼睛病状与LHON相关，且所述治疗性产物为粒线体编码的NADH脱氢酶4(MT
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ND4)；(37)所述眼睛病状与LHON相关，且所述治疗性产物为粒线体编码的NADH脱氢酶6(MT
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ND6)；(38)所述眼睛病状与视神经脊髓炎(NMO)相关，且所述治疗性产物为抗补体C5单克隆抗体；(39)所述眼睛病状与NMO相关，且所述治疗性产物为抗IL6单克隆抗体；(40)所述眼睛病状与葡萄膜炎相关，且所述治疗性产物为抗补体C5单克隆抗体；(41)所述眼睛病状与葡萄膜炎相关，且所述治疗性产物为血管紧张素I转换酶(ACE)；(42)所述眼睛病状与葡萄膜炎相关，且所述治疗性产物为白介素10(IL10)；(43)所述眼睛病状与葡萄膜炎相关，且所述治疗性产物为抗TNF单克隆抗体；(44)所述眼睛病状与无脉络膜症相关，且所述治疗性产物为Rab护航蛋白1(CHM)；(45)所述眼睛病状与X连锁视网膜劈裂症(XLRS)相关，且所述治疗性产物为视网膜分裂素(RS1)；(46)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征(Bardet
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Biedl syndrome)1相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征1(BBS1)；(47)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征2相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征2(BBS2)；(48)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征3相关，且所述治疗性产物为ADP核糖基化因子样GTP酶6(ARL6)；(49)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征4相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征4(BBS4)；(50)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征5相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征5(BBS5)；(51)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征6相关，且所述治疗性产物为麦
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考综合征(MKKS)；(52)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征7相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征7(BBS7)；(53)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征8相关，且所述治疗性产物为三十四肽重复结构域8(TTC8)；(54)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征9相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征9(BBS9)；(55)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征10相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征10(BBS10)；(56)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征11相关，且所述治疗性产物为含三联基序32(TRIM32)；(57)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征12相关，且所述治疗性产物为巴德
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毕德氏综合征12(BBS12)；
(58)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征13相关，且所述治疗性产物为MKS过渡区复合体亚基1(MKS1)；(59)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征14相关，且所述治疗性产物为中心体蛋白290(CEP290)；(60)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征15相关，且所述治疗性产物为含WD重复的平面细胞极性效应子(WDPCP)；(61)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征16相关，且所述治疗性产物为血清学定义的结肠癌抗原8(SDCCAG8)；(62)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征17相关，且所述治疗性产物为亮氨酸拉链转录因子样1(LZTFL1)；(63)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征18相关，且所述治疗性产物为BBSome相互作用蛋白1(BBIP1)；(64)所述眼睛病状与巴德
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毕德氏综合征19相关，且所述治疗性产物为纤毛内转运蛋白27(IFT27)；(65)所述眼睛病状与视锥细胞营养不良相关，且所述治疗性产物为鸟苷酸环化酶活化因子1A(GUCA1A)；(66)所述眼睛病状与视神经萎缩相关，且所述治疗性产物为OPA1粒线体发动蛋白样GTP酶(OPA1)；(67)所述眼睛病状与色素性视网膜炎1相关，且所述治疗性产物为RP1轴突微管相关(RP1)；(68)所述眼睛病状与色素性视网膜炎2相关，且所述治疗性产物为ARL3GTP酶的RP2活化因子(RP2)；(69)所述眼睛病状与色素性视网膜炎7相关，且所述治疗性产物为外周蛋白2(PRPH2)；(70)所述眼睛病状与色素性视网膜炎11相关，且所述治疗性产物为前体mRNA加工因子31(PRPF31)；(71)所述眼睛病状与色素性视网膜炎12相关，且所述治疗性产物为Crumbs细胞极性复合体组分1(CRB1)；(72)所述眼睛病状与色素性视网膜炎13相关，且所述治疗性产物为前体mRNA加工因子8(PRPF8)；(73)所述眼睛病状与色素性视网膜炎25相关，且所述治疗性产物为闭眼同源物(EYS)；(74)所述眼睛病状与色素性视网膜炎28相关，且所述治疗性产物为FAM161中心体蛋白A(FAM161A)；(75)所述眼睛病状与色素性视网膜炎37相关，且所述治疗性产物为核受体亚家族2组E成员3(NR2E3)；(76)所述眼睛病状与色素性视网膜炎38相关，且所述治疗性产物为MER原癌基因酪氨酸激酶(MERTK)；(77)所述眼睛病状与色素性视网膜炎40相关，且所述治疗性产物为磷酸二酯酶6B(PDE6B)；(78)所述眼睛病状与色素性视网膜炎41相关，且所述治疗性产物为Prominin 1
(PROM1)；(79)所述眼睛病状与色素性视网膜炎43相关，且所述治疗性产物为磷酸二酯酶6A(PDE6A)；(80)所述眼睛病状与色素性视网膜炎56相关，且所述治疗性产物为光感受器间基质蛋白聚糖2(IMPG2)；(81)所述眼睛病状与色素性视网膜炎62相关，且所述治疗性产物为雄性生殖细胞相关激酶(MAK)；(82)所述眼睛病状与色素性视网膜炎80相关，且所述治疗性产物为纤毛内转运蛋白140(IFT140)；(83)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为抗补体C5单克隆抗体；(84)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为抗膜攻击复合体(MAC)单克隆抗体；(85)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为HtrA丝氨酸肽酶1(HTRA1)；(86)所述眼睛病状与贝斯特氏病相关，且所述治疗性产物为斑萎蛋白1(BEST1)；(87)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为补体因子B反义寡核苷酸；(88)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为抗β
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淀粉样蛋白单克隆抗体；(89)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为CD59糖蛋白(CD59)；(90)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为光敏感通道蛋白
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1(ChR1)；(91)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为光敏感通道蛋白
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2(ChR2)，即在莱茵衣藻中发现的光敏蛋白；(92)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为抗补体因子C5a适体；(93)所述眼睛病状与干性AMD相关，且所述治疗性产物为抗补体因子D单克隆抗体；(94)所述眼睛病状与年龄相关性视网膜神经节细胞(RGC)变性相关，且所述治疗性产物为DnaJ热休克蛋白家族(Hsp40)成员C3(DNAJC3)；(95)所述眼睛病状与蓝锥细胞单色视(BCM)相关，且所述治疗性产物为L视蛋白(OPN1MW)；(96)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为β
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2肾上腺素受体siRNA；(97)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为半胱天冬酶
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2(CASP2)；(98)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为胰岛素受体底物1(IRS1)；(99)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为HIF
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1反应性蛋白RTP801(RTP801)；(100)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为转化生长因子β2(TGFB2)；(101)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为脑源性神经营养因子(BDNF)；(102)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为睫状神经营养因子(CNTF)；(103)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为前列腺素内过氧化物合成酶2(PTGS2)；(104)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为前列腺素F受体(PTGFR)；(105)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为透明质酸酶；(106)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为色素上皮衍生因子(PEDF)；
(107)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为血管内皮生长因子(VEGF)；(108)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为胎盘生长因子(PGF)；(109)所述眼睛病状与青光眼相关，且所述治疗性产物为肌纤蛋白(MYOC)；(110)所述眼睛病状与NMO相关，且所述治疗性产物为抗补体C5单克隆抗体；(111)所述眼睛病状与NMO相关，且所述治疗性产物为C
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C基序趋化因子受体5(CCR5)siRNA；(112)所述眼睛病状与NMO相关，且所述治疗性产物为抗CD19单克隆抗体；(113)所述眼睛病状与视紫质突变相关性色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为光敏感通道蛋白
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1(ChR1)；(114)所述眼睛病状与视紫质突变相关性色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为光敏感通道蛋白
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2(ChR2)；(115)所述眼睛病状与色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为睫状神经营养因子(CNTF)；(116)所述眼睛病状与常染色体隐性色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为Crumbs细胞极性复合体组分1(CRB1)；(117)所述眼睛病状与常染色体隐性色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为Crumbs细胞极性复合体组分2(CRB2)；(118)所述眼睛病状与色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为组蛋白脱乙酰酶4(HDAC4)；(119)所述眼睛病状与色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为视紫质(RHO)；(120)所述眼睛病状与色素性视网膜炎相关，且所述治疗性产物为...
【专利技术属性】
技术研发人员：O，
申请(专利权)人：再生生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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