抗-BCMA抗体结合物、包含其的组合物及其制备及使用方法技术

本公开内容为关于对B细胞成熟抗原(BCMA)及其同种型及同系物具有结合特异性的抗体结合物，及包含该等抗体结合物的组合物、包括药物组合物。亦提供产生该等抗体结合物及组合物的方法，以及诸如在治疗及诊断方法中使用该等抗体结合物及组合物的方法。抗体结合物及组合物的方法。抗体结合物及组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗
‑
BCMA抗体结合物、包含其的组合物及其制备及使用方法
相关申请案的交叉参考
[0001]本申请案主张2019年5月3日提出申请的美国临时申请案第62/843,226号的权益，该临时申请案为以全文引用的方式并入本文中。以电子方式提交的序列表参考
[0002]本申请案以引用方式并入作为文本档案与本申请案一起提交的序列表，其标题为14247
‑
525
‑
228_SEQ_LISTING.txt，创建于2020年4月28日且大小为30,207个字节。


[0003]本文提供对B细胞成熟抗原(BCMA)具有结合特异性的抗体结合物及包含该等抗体结合物的组合物(包括药物组合物)、产生该等结合物的方法及使用该等结合物及组合物用于疗法的方法。该等结合物及组合物可用于治疗及预防细胞增殖及癌症的方法中、检测细胞增殖及癌症的方法中以及诊断细胞增殖及癌症的方法中。该等结合物及组合物亦可用于治疗、预防、检测及诊断自体免疫疾病及传染病的方法中。先前技术
[0004]B细胞成熟抗原(BCMA)为识别B细胞活化因子的肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的成员。人类中的该蛋白质为由肿瘤坏死因子受体超家族成员17(TNFRSF17)基因编码且优先在成熟B淋巴球中表达。
[0005]BCMA在调控B细胞成熟且分化成浆细胞方面起重要作用。其与BAFF受体(BAFF
‑
R)及跨膜活化剂及钙调亲环素配体相互作用因子(transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor,TACI)紧密相关。尽管BCMA、BAFF
‑
R及TACI为促进不同发育阶段B细胞存活的III型跨膜蛋白，但BCMA仅在B细胞谱为细胞中表达，例如浆母细胞及分化的浆细胞(Avery等人(2003)J.Clin.Invest.112(2):286
‑
297；O
’
Connor等人(2004)J.Exp.Med.199(1):91
‑
98)。其在血浆细胞分化期间被选择性地诱导，与分化细胞中BAFF
‑
R表达的丧失同时发生(Darce等人(2007)J.Immunol.178(9):5612
‑
5622)。BCMA表达似乎支持正常浆细胞及浆母细胞的存活，但通常在初始B细胞及大多数记忆B细胞上并不存在。因此，整体B细胞稳态似乎不需要BCMA表达，但其为骨髓中长寿命浆细胞的最佳存活所必需的(O
’
Connor等人(2004)上文文献；Xu,S.及K.P.Lam(2001)Mol.Cell.Biol.21(12):4067
‑
4074)。
[0006]在多发性骨髓瘤中，已显示BCMA以升高含量普遍且广泛地在恶性浆细胞中表达；然而，其在除浆细胞以外的正常人类组织中通常检测不到。由于其作为细胞表面受体在多发性骨髓瘤细胞株上的选择性表达，BCMA可潜在地成为治疗多发性骨髓瘤的疗法中的靶标。BCMA表达亦与白血病及淋巴瘤相关。因此，业内需要改良的靶向及/或调节BCMA活性的方法。鉴于BCMA在浆细胞上的特异性表达及在非癌组织中的较低表达，业内需要改良的可特异性地靶向表达或过表达BCMA的细胞及组织的治疗剂。针对BCMA的抗体结合物可用于将治疗性或诊断性有效载荷部分递送至表达BCMA的靶细胞，以用于治疗或诊断此等疾病。
NO:17的氨基酸序列的轻链。举例而言，该抗体结合物可包含含有SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链及含有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的轻链，其中根据EU编号方案，对应于重链(HC)
‑
F404及HC
‑
Y180的每一氨基酸已取代为对
‑
叠氮基甲基
‑
苯丙氨酸残基。
[0012]在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体为单克隆抗体。在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体为IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体为人类化或人类的。在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体为无糖基化的。在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体为抗体片段，例如Fv片段、Fab片段、F(ab
’
)2片段、Fab
’
片段、scFv(sFv)片段或scFv
‑
Fc片段。在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体特异性结合人类BCMA及食蟹猴BCMA。在本文所提供的任一抗体结合物的某些实施方案中，抗体特异性结合人类BCMA及小鼠BCMA。
[0013]本文进一步提供试剂盒，其包含本文所提供的任一抗体结合物及抗体结合物的使用说明书。在具体实施方案中，抗体结合物为冻干的。在另一具体实施方案中，试剂盒进一步包含用于还原冻干抗体的流体。
[0014]本文进一步提供药物组合物，其包含本文所提供的任一抗体结合物及药物上可接受的载剂。
[0015]本文进一步提供治疗或预防有需要个体的疾病或病状的方法，其包含向该个体投与有效量的本文所提供的任一抗体结合物或本文所提供的任一抗体结合物的药物组合物。在某些实施方案中，疾病或病状为癌症。在某些实施方案中，疾病或病状为白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，疾病或病状为多发性骨髓瘤。在具体实施方案中，根据国际分期系统或修订的国际分期系统，该多发性骨髓瘤为第I期、第II期或第III期。在某些实施方案中，该多发性骨髓瘤为新诊断的多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，该多发性骨髓瘤为复发性或难治性多发性骨髓瘤。
[0016]本文进一步提供诊断有需要个体的疾病或病状的方法，其包含向该个体投与有效量的本文所提供的任一抗体结合物。在某些实施方案中，疾病或病状为癌症。在某些实施方案中，疾病或病状为白血病或淋巴瘤。在某些实施方案中，疾病或病状为多发性骨髓瘤。在具体实施方案中，根据国际分期系统或修订的国际分期系统，该多发性骨髓瘤为第I期、第II期或第III期。在某些实施方案中，该多发性骨髓瘤为新诊断的多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，该多发性骨髓瘤为复发性或难治性多发性骨髓瘤。
附图说明
[0017]图1提供CDR
‑
H1的Kabat及Chothia编号系统的比较。改编自Martin A.C.R.(2010)，Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains，R.Kontermann及S.D
ü
bel(编辑)，Antibody Engineering，第2卷(第33
‑
51页)。Springer
‑
Verlag,Berlin Heidelberg。
[0018]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据下式的抗体结合物，其中n为1至4；该抗体包含SEQ ID NO:13的V
H
区及SEQ ID NO:14的V
L
区；该抗体进一步包含根据EU编号方案在位点HC
‑
F404及HC
‑
Y180中的每一者处取代的对
‑
叠氮基甲基
‑
苯丙氨酸残基；且该式的括号内的每一结构在该等对
‑
叠氮基甲基
‑
苯丙氨酸残基中的一者处键结至该抗体。2.如权利要求1的抗体结合物，其中n为1。3.如权利要求1的抗体结合物，其中n为2。4.如权利要求1的抗体结合物，其中n为3。5.如权利要求1的抗体结合物，其中n为4。6.如前述权利要求中任一项的抗体结合物，其进一步包含至少一个恒定区结构域。7.如权利要求6的抗体结合物，其中该恒定区包含选自SEQ ID NO:19及20或二者的序列。8.如前述权利要求中任一项的抗体结合物，其中该抗体为单克隆抗体。9.如前述权利要求中任一项的抗体结合物，其中该抗体为IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。10.如前述权利要求中任一项的抗体结合物，其中该抗体为人类化的或人类的。11.如前述权利要求中任一项的抗体结合物，其中该抗体为无糖基化的。12.如前述权利要求中任一项的抗体结合物，其中该抗体为抗体片段。13.如权利要求12的抗体结合物，其中该抗体片段为选自Fv片段、Fab片段、F(ab
’
)2片段、Fab
’
片段、scFv(sFv)片段及scFv
‑
Fc片段。14.如权利要求13的抗体结合物，其中该抗体为scFv片段。15.如权利要求13...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：