疫苗佐剂以及制剂制造技术

包含抗原、碳水化合物和可代谢油的组合物，施用此类组合物给受试者的方法，制备此类化合物的方法，以及相关的组合物、方法和用途。方法和用途。方法和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】疫苗佐剂以及制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年2月15日提交的美国临时专利申请第62/806,422号的优先权，其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。
[0003]序列表
[0004]本说明书引用了序列表(2020年2月13日通过电子方式以名称为“CCI_005_Seq_Listing.txt”的.txt文件提交)。该.txt文件于2020年2月13日生成，大小为6kb。该序列表的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0005]疫苗一般含有至少两种主要组分：作为适应性免疫应答靶标的免疫原和增强适应性免疫应答的佐剂。弗氏完全佐剂(CFA)是死亡分枝杆菌在由不可代谢油制备的液体中的悬浮液。CFA被广泛认为是所有其他佐剂与其进行比较的“金标准”，因为其在诱导适应性免疫方面的有效性已被证实70多年。然而，CFA在人用疫苗接种中不能用作佐剂，因为其毒性作用主要涉及其在接种部位处诱导无法消退的肉芽肿和脓肿。
[0006]因此，需要适合用于人疫苗接种、也可促进稳健免疫应答的诱导的佐剂。
[0007]乳腺癌是女性癌症相关死亡的第二大常见原因。乳腺癌有几种不同的基因亚型，治疗通常针对特定的亚型。例如，激素疗法和靶向雌激素受体(ER)的药物被设计用于治疗ER阳性癌症。三阴性乳腺癌(TNBC)是侵袭性最强、致死率最高的乳腺癌，治疗难度众所周知。TNBC癌细胞对雌激素受体(ER)、孕激素(PR)和HER2呈阴性，因此被设计用于治疗那些受体的药物对TNBC无效。
[0008]需要对包括TNBC在内的难治性乳腺癌亚型有效的乳腺癌治疗方法。

技术实现思路

[0009]最新的临床疫苗制剂从产生γ
‑
干扰素(IFNγ)的促炎性1型T细胞诱导应答，但很少(如果有的话)从产生白细胞介素
‑
17(IL
‑
17)的17型T细胞诱导应答。本专利技术涵盖许多当前临床疫苗制剂因不能引起1型和17型免疫应答而无效的见解。根据本专利技术，提供了在诱导有限的毒性或不诱导毒性的同时诱导包括1型和17型T细胞在内的免疫应答的组合物。
[0010]本专利技术还涵盖开发可诱导有效抑制和/或预防乳腺癌生长的适应性免疫应答的疫苗制剂。当前所公开的组合物包含α
‑
乳白蛋白多肽抗原和如本文进一步描述的佐剂组分。α
‑
乳白蛋白在大多数TNBC中以及在较低百分比的其他形式的乳腺肿瘤中组成性过表达。因此，当前所公开的疫苗制剂、组合物和方法可能可用于治疗和/或预防最具侵袭性的乳腺癌。
[0011]在一个方面，提供了组合物，其包含：碳水化合物和可代谢油，其中(i)所述组合物进一步包含抗原，或(ii)所述碳水化合物包含多糖，并且所述组合物包含至少两种多糖的混合物。
[0012]在一些实施方案中，所述抗原是肿瘤相关抗原。
[0013]在一些实施方案中，所述碳水化合物包括多糖，并且所述组合物包含至少两种多糖的混合物。
[0014]在一些实施方案中，所述组合物包含肿瘤相关抗原，所述碳水化合物包括多糖，并且所述组合物包含至少两种多糖的混合物。
[0015]在一些实施方案中，(i)包含抗原或(ii)进一步包含抗原的组合物在被施用于受试者时，能够诱导包括1型和17型促炎性T细胞应答在内的抗原特异性T细胞免疫应答。
[0016]在一些实施方案中，所述碳水化合物与模式识别受体结合。例如，模式识别受体可为TLR2或dectin
‑
1。
[0017]在一些实施方案中，所述多糖的混合物包含至少三种多糖。
[0018]在一些实施方案中，所述多糖或混合物中的每种多糖选自由甲壳素、右旋糖酐、葡聚糖、香菇多糖(lentanan)、甘露聚糖及其组合组成的组。
[0019]在一些实施方案中，所述多糖或多糖的混合物包括葡聚糖，例如β
‑
葡聚糖(例如，1
‑
3β
‑
葡聚糖)。例如，所述多糖的混合物可包括甲壳素、葡聚糖和甘露聚糖的混合物。在一些实施方案中，所述组合物中至少50％的碳水化合物为β
‑
葡聚糖。
[0020]在一些实施方案中，所述组合物包含酵母聚糖。
[0021]在一些实施方案中，可代谢油包括纯化油。例如，纯化油可为矿物油，例如，DRAKEOL
TM 6VR。
[0022]在一些实施方案中，可代谢油包括可生物降解的油。例如，可生物降解的油可为肉豆蔻酸异丙酯、角鲨烯油、角鲨烷油、植物油或其组合。在一些实施方案中，可生物降解的油是植物油，诸如，例如选自由杏仁油、蓖麻油、大风子油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、桃仁油、红花油和大豆油组成的组的植物油。
[0023]在一些实施方案中，可代谢油是药用级油。
[0024]在一些实施方案中，所述组合物进一步包含表面活性剂，例如失水甘露糖醇单油酸酯、异失水甘露糖醇单油酸酯或其组合物。在一些实施方案中，表面活性剂包括失水甘露糖醇单油酸酯。例如，所述组合物可包含MONTANIDE
TM
，诸如MONTANIDE
TM ISA 51 VG。
[0025]在一些实施方案中，所述组合物是水和油的乳液，例如，油包水型乳液。
[0026]在一些实施方案中，所述抗原包括多肽抗原。在一些实施方案中，多肽抗原是退役自体抗原。
[0027]在一些实施方案中，多肽抗原包括α
‑
乳白蛋白多肽。例如，α
‑
乳白蛋白多肽可具有包含SEQ ID NO:5的至少8个连续氨基酸的氨基酸序列。
[0028]在一些实施方案中，抗原和碳水化合物(或多糖的混合物)以约10:1至约1:10(w/w)的比例存在。在一些实施方案中，抗原和碳水化合物(或多糖的混合物)以约1:1的比例存在。
[0029]在一些实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。
[0030]在一些实施方案中，所述组合物进一步包含抗生素。
[0031]在一个方面，提供了方法，其包括向受试者施用治疗有效量的如本文所公开的组合物，例如，包含抗原、碳水化合物和可代谢油的组合物。
[0032]在一些实施方案中，受试者为哺乳动物，例如人。
[0033]在一些实施方案中，受试者为非哺乳期女性受试者。
[0034]在一些实施方案中，受试者患有癌症或具有患上癌症的风险。
[0035]在一些实施方案中，受试者未被诊断为患有癌症。
[0036]在一些实施方案中，癌症为乳腺癌，例如转移性乳腺癌、原发性乳腺癌和/或三阴性乳腺癌。
[0037]在一些实施方案中，癌症包括过表达α
‑
乳白蛋白的细胞。
[0038]在一些实施方案中，治疗有效量包括多于一剂，例如三剂或更多剂。在一些实施方案中，治疗有效量包括不超过三剂。
[0039]在一些实施方案中，每剂施用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包含：碳水化合物，以及可代谢油，其中(I)所述组合物进一步包含抗原，或者(II)所述碳水化合物包含多糖，并且所述组合物包含至少两种多糖的混合物。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述抗原是肿瘤相关抗原。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述碳水化合物包含多糖，并且所述多肽包含至少两种多糖的混合物。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含肿瘤相关抗原，并且所述碳水化合物包含至少两种多糖的混合物。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物：(I)包含肿瘤相关抗原，或者(II)包含碳水化合物，所述碳水化合物具有a)至少两种多糖的混合物和b)抗原，以及(III)其中当所述组合物被施用给受试者时，所述组合物能够诱导抗原特异性T细胞免疫应答，所述抗原特异性T细胞免疫应答包含1型和17型促炎性T细胞应答两者。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的组合物，其中所述碳水化合物与模式识别受体结合。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述模式识别受体是TLR2或dectin
‑
1。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的组合物，其中所述多糖的混合物包含至少三种多糖。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的组合物，其中所述多糖，或所述多糖的混合物中的每种多糖选自由甲壳素、右旋糖酐、葡聚糖、香菇多糖、甘露聚糖及其组合组成的组。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的组合物，其中所述多糖或多糖的混合物包含葡聚糖。11.如权利要求10所述的组合物，其中所述葡聚糖是β
‑
葡聚糖。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述β
‑
葡聚糖是1
‑
3β
‑
葡聚糖。13.如权利要求9
‑
12中任一项所述的组合物，其中所述多糖的混合物包括甲壳素、葡聚糖和甘露聚糖的混合物。14.如权利要求11
‑
13中任一项所述的组合物，其中所述组合物中所述碳水化合物的至少50％是β
‑
葡聚糖。15.如权利要求13所述的组合物，其中所述组合物包含酵母聚糖。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的组合物，其中所述可代谢油包含纯化油。17.如权利要求16所述的组合物，其中所述纯化油是矿物油。18.如权利要求17所述的组合物，其中所述纯化矿物油是DRAKEOL
TM 6VR。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的组合物，其中所述可代谢油包含可生物降解的油。20.如权利要求19所述的组合物，其中所述可生物降解的油是肉豆蔻酸异丙酯、角鲨烯油、角鲨烷油、植物油或其组合。21.如权利要求20所述的组合物，其中所述可生物降解的油是植物油。22.如权利要求21所述的组合物，其中所述植物油选自由杏仁油、蓖麻油、大风子油、椰子油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、桃仁油、红花油和大豆油组成的组。23.如权利要求1
‑
22中任一项所述的组合物，其中所述可代谢油是药用级油。
24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的组合物，其进一步包含表面活性剂。25.如权利要求24所述的组合物，其中所述表面活性剂包括失水甘露糖醇单油酸酯、异失水甘露糖醇单油酸酯或其组合。26.如权利要求25所述的组合物，其中所述表面活性剂包括失水甘露糖醇单油酸酯。27.如权利要求26所述的组合物，其中所述组合物包含MONTANIDE
TM
。28.如权利要求27所述的组合物，其中所述MONTANIDE
TM
是MONTANIDE
TM ISA 51VG。29.如权利要求24
‑
28中任一项所述的组合物，其中所述组合物是水和油的乳液。30.如权利要求29所述的组合物，其中所述组合物是油包水型乳液。31.如权利要求1
‑
30中任一项所述的组合物，其中所述抗原包括多肽抗原。32.如权利要求31所述的组合物，其中所述多肽抗原是退役的自身抗原。33.如权利要求32所述的组合物，其中所述多肽抗原包括α
‑
乳白蛋白多肽。34.如权利要求33所述的组合物，其中所述α
‑
乳白蛋白多肽具有包含SEQ ID NO:5的至少8个连续氨基酸的氨基酸序列。35.如权利要求1
‑
34中任一项所述的组合物，其中所述抗原和所述碳水化合物是以约10:1至约1:10(w/w)的比例存在。36.如权利要求35所述的组合物，其中所述抗原和所述碳水化合物是以约1:1(w/w)的比例存在。37.如权利要求1
‑
36中任一项所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体。38.如权利要求1
‑
37中任一项所述的组合物，其进一步包含抗生素。39.一种方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1
‑
38中任一项所述的组合物。40.如权利要求39所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。41.如权利要求40所述的方法，其中所述受试者是人。42.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：克利夫兰诊所基金会，
类型：发明
国别省市：