CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用，属于生物医药技术领域。CRAF抑制剂可抑制KIT及其下游信号通路的活化，为KIT相关肿瘤的治疗提供了新的方向，有助于克服KIT相关肿瘤对目前临床上应用的KIT抑制剂耐药以及患者不耐受的临床困境，并可以与目前临床上应用的KIT抑制剂联合用药以提高治疗效果，优化患者的预后疗效。优化患者的预后疗效。优化患者的预后疗效。

【技术实现步骤摘要】
CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]KIT是一种Ⅲ型酪氨酸激酶受体，其功能获得性突变可引起多种肿瘤发生，如胃肠道间质瘤，急性髓系白血病，肥大细胞增多症，恶性黑色素瘤以及生殖细胞瘤等。针对KIT突变，目前已有抑制剂Imatinib、Sunitinib、Regorafenib和Ripretinib分别作为一、二、三、四线靶向药物用于治疗胃肠道间质瘤，并取得了良好的治疗效果，但是目前临床上很多患者存在对KIT抑制剂的原发性耐药或在治疗过程中产生的继发性耐药，导致KIT相关肿瘤的治疗失败。此外，其它KIT突变相关肿瘤如肥大细胞增多症等目前还没有可用的KIT抑制剂用于治疗。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0004]本专利技术提供了CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0005]本专利技术还提供了CRAF抑制剂联合KIT抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0006]优选的，所述CRAF抑制剂包括ZM336372、LY3009120、甲磺酸达拉非尼和GW5074中的一种或几种。
[0007]优选的，所述KIT抑制剂包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞普替尼中的一种或几种。
[0008]优选的，所述肿瘤包括由KIT突变引起的肿瘤。
[0009]优选的，所述肿瘤包括对KIT抑制剂产生耐药性的肿瘤。
[0010]优选的，所述肿瘤包括胃肠道间质瘤、急性髓系白血病、肥大细胞增多症、恶性黑色素瘤或生殖细胞瘤。
[0011]本专利技术还提供了CRAF抑制剂在制备抑制KIT活化的药物中的应用。
[0012]本专利技术还提供了一种抗肿瘤药物，活性成分包括CRAF抑制剂，还包括药学上可接受的辅料。
[0013]优选的，所述活性成分还包括KIT抑制剂。
[0014]本专利技术提供了CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。信号通路RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT是KIT(Ⅲ型酪氨酸激酶受体)突变引发恶性肿瘤的关键信号通路，CRAF抑制剂不仅能够抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中MEK/ERK的活化，还能直接抑制KIT的活化，进而抑制其它KIT下游信号通路的活化(如PI3K/AKT信号通路)。CRAF抑制剂对KIT及其下游信号通路活化的抑制实现了通过不同的机制有效抑制KIT活化，可以显著抑制KIT相关肿瘤细胞的发生发展，因此该专利技术将为KIT相关肿瘤如胃肠道间质瘤，急性髓系白血病，肥大细胞增多症，恶性黑色素瘤以及生殖细胞瘤等的治疗提供新的治疗方法，并将有助于克服KIT相
关肿瘤，尤其是胃肠道间质瘤目前在治疗上面临的耐药性问题。并且，临床上使用的KIT抑制剂存在便秘、腹泻、恶心、呕吐、骨髓抑制等副作用，部分患者由于对药物不耐受而无法采用这些药物进行治疗，本专利技术为KIT相关肿瘤的治疗提供了新的选择。此外，由于CRAF抑制剂通过不同的机制抑制KIT活化，因此CRAF抑制剂可以与目前临床上使用的KIT抑制剂联合使用以提高KIT相关肿瘤的治疗效果。本专利技术发现低浓度的KIT抑制剂与低浓度的CRAF抑制剂联合作用，对肿瘤细胞的抑制效果明显优于单独使用其中的任一药物，联合用药不仅可通过降低药物使用浓度，减轻对患者的副作用，而且可以帮助患者获得更加突出的治疗效果，并且同时靶向不同信号分子所致的协同抗癌作用可避免或延缓耐药性的出现。
附图说明
[0015]图1为使用ZM336372处理表达野生型和突变型KIT的BaF3细胞，通过免疫共沉淀和western blot检测KIT及其下游信号通路活化的结果；
[0016]图2为使用LY3009120处理表达野生型和突变型KIT的BaF3细胞，通过免疫共沉淀和western blot检测KIT及其下游信号通路活化的结果；
[0017]图3为使用Dabrafenib Mesylate处理表达野生型和突变型KIT的BaF3细胞，通过免疫共沉淀和western blot检测KIT及其下游信号通路活化的结果；
[0018]图4为使用GW5074处理表达野生型和突变型KIT的BaF3细胞，通过免疫共沉淀和western blot检测KIT及其下游信号通路活化的结果；
[0019]图5为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达内源性KIT突变的GIST
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T1细胞，通过免疫共沉淀和western blot检测KIT及其下游信号通路活化的结果；
[0020]图6为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达野生型KIT的BaF3细胞，通过CCK8实验，检测KIT介导的细胞增殖；
[0021]图7为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达KIT/560D突变的BaF3细胞，通过CCK8实验，检测KIT介导的细胞增殖；
[0022]图8为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达KIT/W557K558del突变的BaF3细胞，通过CCK8实验，检测KIT介导的细胞增殖；
[0023]图9为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达内源性KIT突变的GIST
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T1细胞，通过CCK8实验，检测KIT介导的细胞增殖；
[0024]图10为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达二次突变KIT的BaF3细胞，通过免疫共沉淀和western blot检测KIT及其下游信号通路活化的结果；
[0025]图11为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理表达二次突变KIT的BaF3细胞48h，通过CCK8实验检测KIT介导的细胞增殖的结果；
[0026]图12为使用CRAF抑制剂ZM336372、LY3009120、Dabrafenib Mesylate和GW5074处理GIST
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T1细胞48h，通过CCK8实验检测KIT介导的细胞增殖的结果。
具体实施方式
[0027]本专利技术提供了CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0028]本专利技术还提供了CRAF抑制剂联合KIT抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。
[0029]在本专利技术中，所述KIT抑制剂优选的包括伊马替尼(Imatini本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CRAF抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。2.CRAF抑制剂联合KIT抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的应用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述CRAF抑制剂包括ZM336372、LY3009120、甲磺酸达拉非尼和GW5074中的一种或几种。4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述KIT抑制剂包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞普替尼中的一种或几种。5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括由KIT突变引...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙建民，张良颖，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：