化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途，属于生物医药技术领域。该化合物为式I或式II所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。具体的所述化合物为水杨酸、龙胆酸和琥珀酸。本发明专利技术研究发现水杨酸、龙胆酸和琥珀酸可以有效抑制晶体形成和生长，可作为晶体抑制剂，用于制备抑制结石形成和生长的药物。其中，琥珀酸不仅对结石形成和生长抑制效果最优，并且对肾脏有良好的保护作用，安全性好。本发明专利技术为干预体内结石形成和生长提供了新的靶点和治疗方案，具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。具有良好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途。

技术介绍

[0002]尿石症是泌尿系统的常见病之一，次于尿路感染和前列腺疾病。尿石可分为上尿路结石(肾、输尿管结石)和下尿路结石(膀胱、尿道结石)，可看作是结石的两种类型。尿石症是人体异常矿化的一种表现，即在正常情况下，不应发生矿化的部位形成或进行程度过高的矿化，它与全身细胞的活动和新陈代谢有密切的关系。
[0003]结石的发生发展是一个动态的过程，结石形成大致会经过以下几个步骤：晶核形成、晶体生长、晶体聚集及结石形成。晶体的产生和生长受尿液中晶体修饰剂的调节。例如，尿液代谢物柠檬酸和焦磷酸盐可以抑制结石的成核反应，而糖胺聚糖如硫酸软骨素可以促进成核。晶体修饰剂可以结合到特定的晶体表面，通过抑制或促进溶质的附着来调节晶体各向异性生长速率。找到可以抑制结石形成以及生长的晶体修饰剂，对于预防或治疗尿石症具有重要意义。
[0004]水杨酸是一种脂溶性的有机酸，外观是白色的结晶粉状物，熔点是158～161℃，其存在于自然界的柳树皮、白珠树叶及甜桦树中，是重要的精细化工原料，可用于阿司匹林等药物的制备，同时水杨酸具有抗菌、抗炎等功效。琥珀酸，又名丁二酸，是一种二羧酸，呈无色晶体，其在医药上有抗痉挛、祛痰和利尿作用。龙胆酸是一种多羟基酸，具有解热镇痛的作用。
[0005][0006]虽然上述三种化合物在医药上都有一定功效，但是尚未发现可以抑制结石形成和生长。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途。为临床筛选干预结石生长的药物提供一种新的选择。
[0008]本专利技术提供了化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途；所述化合物为式I或式II所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：
[0009][0010]其中，n为1～5的整数；
[0011][0012]其中，R1选自氢、C1～C8烷基、羟基、NHR3；
[0013]R3选自
‑
(CH2)
m
COOH；
[0014]m为1～5的整数；
[0015]R2选自氢、羟基、卤素、C1～C8烷基。
[0016]进一步地，
[0017]式I中，n为1、2或3；
[0018]式II中，R1选自羟基、NHR3；
[0019]R3选自
‑
(CH2)
m
COOH；
[0020]m为1、2或3；
[0021]R2选自氢、羟基。
[0022]进一步地，所述化合物为水杨酸、龙胆酸或琥珀酸、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。
[0023]进一步地，所述化合物为琥珀酸、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。
[0024]进一步地，所述药物为抑制肾结石、膀胱结石、输尿管结石、尿道结石形成和/或生长的药物。
[0025]进一步地，所述药物为抑制肾结石形成和/或生长的药物。
[0026]本专利技术还提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药在制备保护肾脏的药物中的用途：
[0027][0028]其中，n为1～5的整数。
[0029]进一步地，所述化合物为琥珀酸、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。
[0030]本专利技术还提供了一种药物，它是由前述的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0031]与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：
[0032]本专利技术研究发现水杨酸、龙胆酸和琥珀酸体外可以有效抑制晶体形成和生长，可作为晶体抑制剂，用于制备抑制结石形成和生长的药物。其中，肾结石干预动物实验证明琥珀酸不仅对结石形成和生长抑制效果最优，并且对肾脏有良好的保护作用，安全性好。本专利技术为干预体内结石形成和生长提供了新的靶点和治疗方案，具有良好的应用前景。
[0033]显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0034]以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
附图说明
[0035]图1为晶体光镜及扫描电镜形貌表征图。
[0036]图2为大鼠体重变化分析(*P<0.05；#P＞0.05)。
[0037]图3为大鼠肾脏原位Micro CT分析结果。
[0038]图4为大鼠肾脏取材大体观。
[0039]图5为大鼠肾脏取材重量变化分析(*P<0.05；#P＞0.05)。
[0040]图6为大鼠肾脏取材钙盐染色全图。
[0041]图7为大鼠肾脏取材钙盐染色分析结果。
[0042]图8为大鼠肾脏取材钙盐染色半定量分析(*P<0.05；#P＞0.05)。
[0043]图9为大鼠肾脏PAS染色分析：
☆
为肾小管损伤脱落；
□
为肾小管管型；
→
为脱落上皮细胞。
[0044]图10为大鼠肾小管损伤评分(*P<0.05；#P＞0.05)。
[0045]图11为大鼠BUN血生化分析(*P<0.05；#P＞0.05)。
[0046]图12为大鼠CREA血生化分析(*P<0.05；#P＞0.05)。
具体实施方式
[0047]本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0048]实施例1、化合物抑制结石形成和生长的研究
[0049]1、实验动物
[0050]SD雄性大鼠30只，SPF级，体重250～300g，购于成都达硕实验动物有限公司(伦理备案号：2018190A)，华西动物房适应性饲养1W后待用。分为正常对照组；肾结石模型组；柠檬酸干预阳性对照组；水杨酸、龙胆酸和琥珀酸干预实验组。
[0051]2、体外晶体形成实验
[0052]体外晶体形成实验可以简单快速的评估化合物的活性作用，用于筛选潜在的抗结石抑制剂。通过体外晶体形成实验评价化合物对草酸钙晶体成核、生长和聚集的影响。为了模拟尿中草酸钙的形成，将氯化钙和草酸钠结合用于形成CaOx晶体，并将Salicyluric(水杨酸)、Suberic acid(辛二酸)、Taurine(牛磺酸)、Gentisic acid(龙胆酸)和Succinat本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物在制备抑制结石形成和/或生长的药物中的用途；所述化合物为式I或式II所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药：其中，n为1～5的整数；其中，R1选自氢、C1～C8烷基、羟基、NHR3；R3选自
‑
(CH2)
m
COOH；m为1～5的整数；R2选自氢、羟基、卤素、C1～C8烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：式I中，n为1、2或3；式II中，R1选自羟基、NHR3；R3选自
‑
(CH2)
m
COOH；m为1、2或3；R2选自氢、羟基。3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物为水杨酸、龙胆酸或琥珀酸、或其盐、或其立体异构体、或其水合物、或其溶剂合物、或其前药。4.根据权利要求3所述的用途，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：解慧琪，张秀珍，雷雄心，邹晨宇，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：