一种胆碱受体拮抗剂的制备方法技术

本发明专利技术提供一种胆碱受体拮抗剂的制备方法，所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵。本发明专利技术提供的方法以α

【技术实现步骤摘要】
一种胆碱受体拮抗剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种胆碱受体拮抗剂的制备方法。更具体地，本专利技术涉及一种异丙托溴铵及其一水合物的新制备工艺。

技术介绍

[0002]异丙托溴铵一水合物为白色或类白色结晶粉末，溶于水，易溶于甲醇，微溶于乙醇。异丙托溴铵的英文通用名为Ipratropium Bromide，其一水合物的结构式如下：
[0003][0004]临床中通常将异丙托溴铵作为支气管扩张剂用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支气管痉挛的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿。以异丙托溴铵为活性成分的药物剂型有吸入气雾剂、吸入溶液等，其中德国Boehringer Ingelheim生产的适用于慢性支气管炎、肺气肿、哮喘等慢性阻塞性肺部疾病，具有安全有效、快速达到有效程度、副作用小等优点，在我国平喘临床上的应用越来越多，具有广阔的应用前景。
[0005]本领域技术人员通常采用的制备异丙托溴铵的方法主要分为以下两种：
[0006]路线一：美国专利US3505337A和期刊Chemischer Informationsdienst1976,7,No.36,Abstract 333公开的异丙托溴铵的制备方法。该路线以α
‑
甲酰苯乙酸甲酯(如下合成路线中所示的化合物3)为起始原料，与异丙基托品醇(如下合成路线中所示的化合物1)反应生成α
‑
甲酰苯乙酸异丙基托品酯(如下合成路线中所示的化合物5)；α
‑
甲酰苯乙酸异丙基托品酯经还原反应生成异丙基阿托品(如下合成路线中所示的化合物6)；异丙基阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵(如下合成路线中所示的化合物7)。具体地，所述合成路线如下：
[0007][0008]然而，使用上述方法合成异丙托溴铵时，第一步的酯交换反应所需的温度较高，收率较低，成本较高，不适合工业化生产。
[0009]路线二：中国专利CN106831753A公开了一种异丙托溴铵的制备方法，该路线以如下合成路线中所示的化合物2为起始物料，与异丙基托品醇(如下合成路线中所示的化合物1)反应生成如下合成路线中所示的化合物4；化合物4经水解反应生成异丙基阿托品(如下
合成路线中所示的化合物6)；异丙基阿托品与溴甲烷反应生成异丙托溴铵(如下合成路线中所示的化合物7)具体地，所述合成路线如下：
[0010][0011]然而，使用上述方法合成异丙托溴铵时，第二步的水解反应容易导致目标化合物的酯基水解，收率较低，成本较高，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0012]为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术提供一种异丙托溴铵的新制备方法。该路线的反应选择性高，可安全稳定、高纯度、低成本、高选择性地制得异丙托溴铵，适宜工业化大规模生产。
[0013]因此，本专利技术的一个目的是提供一种胆碱受体拮抗剂的新制备方法。
[0014]实现本专利技术目的的技术方案如下：
[0015]一方面，本专利技术提供一种胆碱受体拮抗剂的制备方法，其中，所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵，所述方法的反应路线如下：
[0016][0017]所述方法包括如下步骤：
[0018]a)使α
‑
甲酰基苯乙酸与异丙基托品醇进行缩合反应生成化合物II；
[0019]b)使化合物II与还原剂反应生成化合物III；
[0020]c)使化合物III与溴甲烷在有机溶剂中反应生成化合物IV，即为异丙托溴铵；
[0021]优选地，
[0022]在步骤a)中，所述缩合反应采用的缩合剂为N,N
’‑
羰基二咪唑；
[0023]在步骤b)中，所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或多种；
[0024]在步骤c)中，所述有机溶剂为非质子极性溶剂，更优选地为DMF；
[0025]进一步优选地，
[0026]在步骤a)中，所述α
‑
甲酰基苯乙酸与所述异丙基托品醇的摩尔比为1:1
‑
1:2，更优选地为1:1、1:1.5或1:2；
[0027]在步骤a)中，所述α
‑
甲酰基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比为1:1
‑
1:3，更优选地为1:1
‑
1:1.5，再进一步优选地为1:1、1:1.5或1:3；
[0028]进一步地，在步骤a)中，所述缩合反应在选自如下的溶剂中进行：四氢呋喃、丙酮、
1,4
‑
二氧六环、DMF和乙腈中的一种或其组合，优选在四氢呋喃中进行；
[0029]再进一步优选地，在步骤a)中，所述缩合反应在20
‑
30℃的温度下进行，更具体地，所述缩合反应通过如下进行：在0
‑
5℃下搅拌1
‑
3h，之后在不高于40℃的温度下搅拌6
‑
24h，优选在20
‑
30℃的温度下搅拌6
‑
24h，然后降温至0
‑
5℃搅拌1
‑
4h；
[0030]更进一步优选地，在步骤a)中，所述缩合反应通过如下进行：在0
‑
5℃下搅拌1h，之后在20
‑
30℃的温度下搅拌8h，然后降温至0
‑
5℃搅拌2h。
[0031]在具体的实施方案中，所述步骤a)通过如下进行：将α
‑
甲酰基苯乙酸和四氢呋喃加入到反应瓶后，降温至0～5℃，加入缩合剂，保持0～5℃搅拌1小时，然后加入异丙基托品醇，加料完毕，保持20～30℃反应8小时。然后降温至0～5℃，保温滴入1L水，滴完水后，在0～5℃下保温搅拌2小时。
[0032]另一方面，本专利技术还涉及一种采用上述制备得到的异丙托溴铵来制备异丙托溴铵一水合物的工艺，所述工艺包括：将化合物IV经溶剂处理得到异丙托溴铵一水合物。优选地，所述溶剂选自：水、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为水和甲醇的混合溶剂。
[0033]在具体的实施方案中，所述制备异丙托溴铵一水合物的工艺包括：将异丙托溴铵(化合物IV)、水和甲醇加入至反应瓶中，加热回流半小时，降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，真空干燥即得。与现有技术相比，申请人使用α
‑
甲酰基苯乙酸替换α
‑
甲酰基苯乙酸甲酯与异丙基托品醇反应制备中间体II(化合物II)，这是因为α
‑
甲酰基苯乙酸甲酯反应需要高温，申请人在研究中发现，高温下中间体II容易脱去醛基，此外酯交换是一个可逆反应，原料无法反应完全，这些因素导致采用现有方法制备异丙托溴铵时收率较低，通常只有60～70％。另外，采用上述现有方法制备异丙托溴铵时，后处理繁琐，需要用酸调pH后水洗，浓缩再精制。相比而言，本申请提供的制备方法后处理简单，反应完全后加入水直接析晶即可，纯度和收率均明显高于现有技术。
[0034]可见，与现有技本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胆碱受体拮抗剂的制备方法，其中，所述胆碱受体拮抗剂为异丙托溴铵，所述方法的反应路线如下：所述方法包括如下步骤：a)使α
‑
甲酰基苯乙酸与异丙基托品醇进行缩合反应生成化合物II；b)使化合物II与还原剂反应生成化合物III；c)使化合物III与溴甲烷在有机溶剂中反应生成化合物IV，即为异丙托溴铵。2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤a)中，所述缩合反应采用的缩合剂为N,N
’‑
羰基二咪唑。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤a)中，所述α
‑
甲酰基苯乙酸与所述异丙基托品醇的摩尔比为1:1
‑
1:2，优选地为1:1、1:1.5或1:2。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述α
‑
甲酰基苯乙酸与所述缩合剂的摩尔比为1:1
‑
1:3，优选地为1:1
‑
1:1.5，再进一步优选地为1:1、1:1.5或1:3。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所述缩合反应在选自如下的溶剂中进行：四氢呋喃、丙酮、1,4
‑
二氧六环、DMF和乙腈中的一种或其组合，优选在四氢呋喃中进行。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中，在步骤a)中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞雄，张袁伟，郭辉辉，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：